loader

Põhiline

Diagnostika

Mis teeb insuliini

Insuliin on peamiseks ravimiks I tüüpi diabeediga patsientide raviks. Mõnikord kasutatakse seda ka patsiendi haigusseisundi stabiliseerimiseks ja selle heaolu parandamiseks teise tüüpi haiguste korral. See aine on oma olemuselt hormoon, mis suudab väikestes annustes mõjutada süsivesikute ainevahetust. Tavaliselt tekitab pankreas piisavas koguses insuliini, mis aitab säilitada füsioloogilist veresuhkru taset. Kuid tõsiste sisesekretsioonisüsteemide korral on insuliini süstimine ainsaks patsiendile abiks. Kahjuks ei saa seda võtta suu kaudu (pillide kujul), sest see hävib täielikult seedetraktis ja kaotab selle bioloogilise väärtuse.

Insuliini võimalused meditsiinipraktikas kasutamiseks

loading...

Paljud diabeedijuhid mõtlesid vähemalt kunagi mõelnud, mis teeb insuliini, mida kasutatakse meditsiinilistel eesmärkidel? Tänapäeval saadakse kõige sagedamini seda ravimit kasutades geenitehnoloogia ja biotehnoloogia meetodeid, kuid mõnikord ka loomsete toorainete abil.

Loomset päritolu toorainega saadud ravimid

Selle hormooni saamine sigade ja veiste pankreast on vana tehnoloogia, mida kasutatakse täna harva. See on tingitud ravimi madalast kvaliteedist, selle kalduvusest põhjustada allergilisi reaktsioone ja ebapiisavat puhastustase. Fakt on see, et kuna hormoon on valguine, koosneb see teatud kogusest aminohapetest.

20. sajandi alguses ja 20. sajandi keskel, kus sarnaseid ravimeid ei olnud, isegi selline insuliin muutus meditsiinilise läbimurde saavutamiseks ja võimaldas diabeetikute ravimist uuele tasemele. Selle meetodiga saadud hormoonid vähendasid veresuhkru taset, kuigi nad põhjustasid sageli kõrvaltoimeid ja allergiaid. Ravimi aminohapete ja lisandite koostise erinevused mõjutavad patsientide seisundit, see ilmnes eriti haavatavamate patsientide kategoorias (lapsed ja eakad inimesed). Veel üks põhjus sellise insuliini halva tolerantsi järele on ravimi (proinsuliini) inaktiivne prekursor, mis oli ravimi selles variandis võimatu vabaneda.

Tänapäeval on paranenud seedeinsuliinid, mis on nendest ebasoodsatest tingimustest vabad. Need on saadud sealiha pankreast, kuid pärast seda töödeldakse neid täiendavalt ja puhastatakse. Need on mitmeosalised ja sisaldavad abiaineid.

Sellised ravimid on patsientidel palju paremini talutavad ja praktiliselt ei põhjusta kõrvaltoimeid, nad ei inhibeeri immuunsüsteemi ega vähenda veresuhkru taset. Tänapäeval ei kasutata veiste infusiooni meditsiinis võõrast struktuuri tõttu, see kahjustab inimese keha immuunsüsteemi ja teisi süsteeme.

Geneetiliselt muundatud insuliin

Iniminsuliini, mida kasutatakse diabeetikutele, toodetakse tööstuslikul skaalal kahel viisil:

  • sigade insuliini ensümaatiline töötlemine;
  • kasutades geneetiliselt modifitseeritud Escherichia coli või pärmi tüvesid.

Sigade insuliini molekulide füüsikalis-keemiline muutus spetsiifiliste ensüümide toimel muutub inimese insuliiniga identseks. Saadud preparaadi aminohapete koostis ei erine inimese loodusliku hormooni koostisest. Tootmisprotsessis läbib ravimi suur kliirens, mistõttu see ei põhjusta allergilisi reaktsioone ega muid ebasoovitavaid ilminguid.

Enamasti saadakse insuliini modifitseeritud (geneetiliselt modifitseeritud) mikroorganismide abil. Biotehnoloogilisi meetodeid kasutades baktereid või pärmi modifitseeritakse nii, et nad suudavad insuliini ise toota.

Selle insuliini saamiseks on olemas kaks meetodit. Esimene põhineb kahe üksikute mikroorganismide tüvede (liikide) kasutamisel. Igaüks neist sünteesib ainult ühte hormoon-DNA molekuli ahelat (neist on kaks ja need on kokku keeratud keeratud). Siis on need ahelad ühendatud ja saadud lahuses on juba võimalik eraldada insuliini aktiivsed vormid sellistest, millel ei ole mingit bioloogilist tähtsust.

Teine meetod Escherichia coli või pärmi valmistamiseks kasutatavate ravimite saamiseks põhineb asjaolul, et mikroob esmalt toodab inaktiivset insuliini (see tähendab, et selle prekursoriks on proinsuliin). Seejärel aktiveeritakse ja aktiveeritakse ensüümravi abil ravimit.

Kõik need protsessid on tavaliselt automaatsed, õhk ja kõik ampullide ja viaalidega kokkupuutuvad pinnad on steriilsed ja seadmetega ühendatud liinid on suletud.

Biotehnoloogia meetodid võimaldavad teadlastel mõelda diabeedi probleemi alternatiivsetele lahendustele. Näiteks on praeguseks tehtud pankrease kunstlike beeta-rakkude tootmise prekliinilised uuringud, mida on võimalik saada geenitehnoloogia meetoditega. Võimalik, et tulevikus kasutatakse neid elundi funktsioneerimise parandamiseks haigetel inimestel.

Lisakomponendid

loading...

Tänapäeva maailmas on abiaineteta insuliini tootmine peaaegu võimatu ette kujutada, sest see võib parandada selle keemilisi omadusi, pikendada toimeaega ja saavutada kõrge puhtusastmega aine.

Selle omaduste kohaselt saab kõiki täiendavaid koostisosi jagada järgmistesse klassidesse:

  • pikendajad (ained, mida kasutatakse pikema toimeajaga ravimi tagamiseks);
  • desinfitseerivad koostisained;
  • stabilisaatorid, tänu millele hoitakse ravimi lahuses optimaalset happelisust.

Pikemad toidulisandid

loading...

On pikenenud insuliine, mille bioloogiline aktiivsus kestab 8 kuni 42 tundi (sõltuvalt ravimi rühma). See toime saavutatakse spetsiaalsete ainete lisamisega - pikendajad süstelahusesse. Sel eesmärgil kasutatakse kõige sagedamini üht neist ühenditest:

Valgud, mis pikendavad ravimi toimet, läbivad üksikasjaliku puhastamise ja on vähese allergeensusega (nt protamiin). Tsingi soolad ei kahjusta ka insuliini aktiivsust ega inimese heaolu.

Antimikroobsed koostisosad

loading...

Insuliini koostises on desinfektsioonivahendid vajalikud selleks, et säilitamise ja kasutamise ajal ei korvitaks mikroobset taimestikku. Need ained on säilitusained ja tagavad ravimi bioloogilise aktiivsuse ohutuse. Lisaks, kui patsient süstib ühe pudeli hormooni ainult enda juurde, võib see ravim kesta mitu päeva. Tänu kvaliteetsetele antibakteriaalsetele komponentidele ei pea ta kasutamata ravimit ära viskama, sest teoreetiline võimalus mikroobide paljunemiseks lahuses on.

Insuliini tootmisel võib kasutada desinfitseerivaid komponente:

Teatavad desinfektsioonivahendid sobivad iga tüüpi insuliini tootmiseks. Nende koostoimet hormooniga tuleb uurida prekliiniliste uuringute staadiumis, kuna säilitusaine ei tohi häirida insuliini bioloogilist aktiivsust ega muul viisil selle omadusi kahjustada.

Säilitusainete kasutamine enamikul juhtudel võimaldab teil hormooni naha alla minna ilma eelneva ravita alkoholiga või muude antiseptikumidega (tootja juhendis mainib seda tavaliselt). See lihtsustab ravimi manustamist ja vähendab ettevalmistavate protseduuride arvu enne süstimist ise. Kuid see soovitus kehtib ainult siis, kui lahust süstitakse õhukese nõelaga üksikut insuliini süstalt.

Stabilisaatorid

loading...

Vaja on stabilisaatoreid, et hoida lahuse pH kindlaksmääratud tasemel. Ravimi säilimine, selle aktiivsus ja keemiliste omaduste stabiilsus sõltuvad happesuse tasemest. Suhkurtõvega süstimise hormooni tootmisel kasutatakse selleks tavaliselt fosfaate.

Tsingi puhul insuliiniga pole lahuse stabilisaatoreid alati vaja, sest metalliioonid aitavad säilitada vajalikku tasakaalu. Kui neid kasutatakse ikka, kasutatakse fosfaatide asemel muid keemilisi ühendeid, kuna nende ainete kombinatsioon põhjustab sadestumist ja ravimi sobimatust. Kõigile stabilisaatoritele määratud oluline omadus on ohutus ja suutmatus sisestada mis tahes reaktsioone insuliiniga.

Patsientide endokrinoloog peab tegelema diabeedi süstivate ravimite valimisega iga konkreetse patsiendi jaoks. Insuliini ülesanne ei ole mitte ainult normaalse veresuhkru taseme säilitamine, vaid ka teiste elundite ja süsteemide kahjustamine. Ravim peab olema keemiliselt neutraalne, madala allergiaga ja eelistatavalt taskukohane. Samuti on see üsna mugav, kui valitud toimivat insuliini saab teiste versioonidega segada.

Insuliini saamine: kõik põhilised viisid

loading...

Insuliin on aine, mis moodustub kõhunäärmes ("Langerhansi saared"). See hormoon on olulise tähtsusega peaaegu kõikide kehade kudede metabolismis, kuna see tagab rakumembraanide avatuse glükoosi komponentidele. Kuigi insuliini tootmist ei ole sünteetiline, paljud diabeediga patsiendid on surmaga lõppenud, kuna glükoosi kasutatakse süsiniku sisaldavate igat liiki molekulide valmistamiseks ja see on ainus mitokondrite energiaallikas. Insuliini puudumisel edastab raku membraan väikese koguse glükoosi, mis põhjustab toiduvarude puudulikkust rakusurma.

Absoluutne ja suhteline insuliinipuudus

loading...

Diabeet, nagu me teame, on kahte tüüpi. Esimene tüüp tekib siis, kui inimene on hävinud eespool nimetatud "Langerhansi saarte" beeta-rakkudes. See on absoluutne insuliinipuudus. Teine diabeedi tüüp areneb koos suhtelise insuliinipuudusega - insuliini ebaõige toime konkreetsele koe tüübile. Asjaolu, et vere suhkrusisaldust reguleerib mõni hormoon kõhunäärmes, oli ka Venemaa arst I.M. Sobolev keskel 19. sajandil. Mõnikord hiljem tõi P. Langergans kindlaks, et näärmetes on mõned eritsoonid, ja O. Minkovsky ja D. Mehringi seostasid nende "saarekeste" ja veres suhkru taseme koerte katsetega. "Langerhansi saarte" väljavõtte tegemiseks kulus umbes 20 aastat ja samadele koertele üritatakse vesilahuseid kujul saadaolevaid aineid. Tuleb märkida, et neljajalgsete sõpradega diabeetiliste seisundite ravimise katseid krooniti 1916. aastal, kuid nende arengut katkestas esimene maailmasõda (N. Paulescu teosed).

F. Bantingi loomade eksperimentide käigus käidi loomadel pankreas nii, et enamik neist degenerereerus, jättes ainult Langerhans'i rakkudega piirkonnad. Pärast rea katseid Banting otsustas ekstraktide valmistamiseks võtta embrüonaalseid vasikate pankrease, mis ei sisalda seedetrakti näärmeid, ja saadud ainet testiti 14-aastasel L. Thompsonil, kellel oli külgsete komponentide tõttu raske allergiline reaktsioon. D. Kollip kohustus eemaldama lisandeid, mille tulemusena eraldati esimene insuliin, mille ta tagasi kümneaastase poisi koost. Samamoodi saab insuliini tänapäeval mõnes riigis kariloomade (veiste) või sigade pankrease kohta. 0,1 g insuliini võib ekstraheerida 1 kg ainest.

Möödunud sajandi tehnoloogiad

loading...

Tootmiseks viiakse purustatud (tihti külmutatud) toorainet happe-alkoholiga ekstraheerimise teel (kaheetapiline töötlus hapestatud etüülalkoholiga), pärast mida keemilise reaktsiooni tulemused neutraliseeritakse ja viiakse läbi soolamise protseduur, ekstraheeritakse lahusest, lisades teise aine, sageli tsingi soolad. Lahus kristalliseeritakse ja kuivatatakse. Ekstrakt pärast selliseid manipulatsioone sisaldab umbes 90% insuliini. Ülejäänud aktsiad on täiendavad ained:

  • pankrease polüpeptiid;
  • glükagoon;
  • proinsuliin;
  • somatostatiin.

Need elemendid muudavad saadud ravimi immunogeensuse, st inimese organism toodab antikehi, põhjustades allergilisi reaktsioone. Immunogeensuse ravimi põhineb peamiselt proinsuliin mis on eellane insuliini molekuli ja lisaks sisaldab (C-peptiidi), millel on erinevad modifikatsioonid erinevates elusolendeid.

Seetõttu saadi saadud ainet korduvalt lahustumise ja rekristallimise teel, mis võimaldas suurendada insuliinisisaldust rohkem kui 90% (standardne puhastusaste). Tuleb öelda, et kabiloomade pankrease näärmetest saadud ravim ei ole inimesele sobivam kui seali siseküljest ekstraheeritud insuliin. Üks iseenesest sisaldab insuliini 51 aminohapet, millest 3 ei ole inimestele ja kabiloomadele ühesugune (taimetoit mõjub pullidele) ja inimestele ja pigem omnivorsele seale ainult üks aminohape. Seepärast ei ole veiste infusioon (ja selle segud siga) diabeetikutele näidustatud haiguse varajastes staadiumides, rasedatele naistele ja lühiajaliseks raviks (näiteks pärast operatsiooni). See võib põhjustada väga erinevaid kõrvaltoimeid, sealhulgas muutusi subkutaanses rasvkoes süstekohtades.

Monokomponentne insuliin

loading...

Pärast insuliini avastamist seisid arstid ja teadlased silmas patsientide allergiliste reaktsioonide vähendamiseks selle puhastamise taseme tõstmist. Selleks saadetakse standardse puhastusastme ekstrakt kromatograafiasse (sagedamini vedelikku), mille jooksul seadme seintel (kaasa arvatud monoamino-monoagregine- ja mono-etüleen-insuliin) moodustub monokujuline insuliin. Kui tulemuseks olevat ainet kromatografeeritakse mitu korda, saad ühekomponentne insuliin, mis annab oluliselt vähem kõrvaltoimeid ja millel on samuti kõrge aktiivsus. Sellistel pudelil olevatel insuliinidel on tavaliselt märgis "MS".

Kuidas saada insuliini 21. sajandil? Eespool nimetatud poolsünteetiline meetod ei ole veel vananenud, kui tooraine läbib mitmeid puhastusetappe. Selles olukorras on puuduseks loomakasvatusettevõtete tarned. Kahte teist moodust - inimeste kõhunäärme täielik keemiline tsükkel või tootmine ei ole võimalik inimese kudede kasutamisest tuleneva ebaökonoomse ja ebaeetiline käitumise tõttu. Seepärast on lääne firmad (Hoechst, Novo Nordisk, Eli Lilly, Aventis) alates 20. sajandi lõpust omandanud ja patenteerinud geenitehnoloogia baasil põhinevat biosünteetilist tehnoloogiat.

E. coli ja pärmi roll insuliini genereerimisel

loading...

Insuliini hankimise protsessi kirjeldus bioloogilise sünteesi abil on üldjoontes ligikaudu järgmine: valitud inimese insuliini geen viiakse Escherichia coli genoomi, mis sünteesib kiiresti proinsuliini, millest seejärel lõhustatakse C-peptiidi ensüüm (Eli Lilly tehnoloogia). Novo Nordisk ekstraktib hormooni veidi teisel viisil. Siin loodi miniproinsuliini kunst geen, millel on C-peptiidi saba. See on oluliselt lühem kui ravimi jaoks vajalik insuliin. Geen pannakse raku Bakeri pärmi, mis on jagatud, tekitades vajalikke toorainekoguseid. Saadud materjalist eemaldatakse seejärel mini C-peptiid ja saadakse kõrge puhastusainega aine, mis on identne inimese insuliiniga.

Ettevõtte "Aventis" aluseks on makaaki geen, milles insuliin langeb kokku inimese insuliiniga. Ribonukleiinhappematerjali kasutamisel saadakse selle geeni DNA kloonimine ja sisestamine E. coli rakkudesse. Tootmisettevõtete põhiülesanne on valmistoote täielik puhastamine lisanditest mikroorganismide ja nende organismide jääkide jälgede kujul. Kaasaegsed tootmisjuhtimise meetodid võimaldavad seda teha nii tõhusalt, et biosünteetiline insuliin on maailma suurimate tarnijatega peaaegu identne.

Ravimi toimeperiood

loading...

Selle välimuse ajastul oli insuliini toime üsna lühike kestvus (see hakkas toimima 15-40 minutit, kuid see töötas mitte rohkem kui 1,5-4 tundi), mis viis vajaduse luua pika toimeajaga ravimeid. Nende keemiline koostis sisaldab kristallimisprotsessi tagamiseks protamiini (valk, kalafilee ekstrakt, leeliseline reaktsioon), fosfaatpuhver (säilitades neutraalse pH taseme) ja tsink, samuti fenool (creasoon). Selliste lisanduste tulemusena on NPH-insuliin välja selgitatud.

Pärast seda, kui teadlased avastasid, et neutraalsete pH tingimuste korral pikendades tsingi väikeseid koguseid, pikendati insuliini kestust, leiti insuliini tsingisuspensiooni (TFR), mille esimene ravimvorm oli Lente'i insuliin. Ta ja tema järgnevad analoogid võimaldasid saavutada terapeutilist toimet 6-8 tunni jooksul vahepealse toimega insuliini korral ja 8-10 tundi pika toimeajaga. Siiski tuleb meeles pidada, et vahe- ja pika toimeajaga insuliin hakkab "töötama" 2 ja 4 tunni pärast ja toimib vastavalt 6-8 ja 8-10 tundi.

Seetõttu peab igal diabeediga patsiendil olema individuaalne ööpäevane insuliinirežiim.

Valmistatud ravimina sisaldab insuliin säilitusaineid ja desinfektsioonivahendeid. Need on kresoon ja fenool (kui need on, siis ravim lõhnab ebameeldivalt), metüülparabeen, tsinkioonid. Iga doseerimisvorm sisaldab desinfektsioonivahendit. Näiteks ICSile ei lisata fenooli, kuna see muudab insuliini füüsikalisi omadusi (metüülparabensoaat kasutatakse ICC-s). Lisaks on valmististel koostisosad, mis annavad puhverdavaid omadusi ja muudavad insuliini kristalsesse olekusse. ICC jaoks on NaCl, teiste ravimvormide puhul on tegemist fosfaadiga. Patsiendid saavad insuliini mitmesugustes vormides, sealhulgas aerosooli, lahuse või suspensiooni. Ravim võib olla nii pH neutraalne kui ka happeline. Tavalised vabanemise kontsentratsioonid on: 500 U / ml, 250, 100, 80 ja 40.

Insuliini tootmise ajalugu

loading...

Alates 1921. aastast, kui Banting ja Best avastasin insuliini, on insuliin siiani ainus tõsine eluohtlik I tüüpi diabeediravim. Aastate jooksul on teadlased üle maailma on kasutatud (ja jätkuvalt kaasa) süvauuringuid suunatud maksimaalse ühtlustamise kvaliteedi ja tegevuse võõras keha hormooni oma "looduslik standard", st insuliin, mis toodab inimese pankrease beeta-rakku Nii et täna saame rääkida juba sellest, mitu põlvkonda sellest kõige tähtsamast meditsiinilisest ravimist - nagu diabeediarengu edenemise etappidest.

Esimesed insuliinipreparaadid päästsid haige elu, kuid tekitasid teatud ebamugavusi, kuna nende tegevus oli liiga lühike. Hoolikalt puhastati ja ravimite happesus tekkis sageli keha nakatumist ja süstekohal valmistatud insuliini valmistati otse ööpäevaringselt. Seepärast püüdsid teadlased parandada ravimi lahustuvust, suurendades selle toime kestust. Protamiini valgu ja tsinkhüdroksiidi lisamise tulemusena insuliinilahusele saadi pikaajalise toimega preparaadid: protamiin-tsink-insuliin ja insuliini-tsingi suspensioon. Selle põhjuseks olid eelkõige patsientide huvid, et pakkuda neile rohkem vaba eluviisi. Alates 40. aastate algusest on kiirelt levinud pikaajaliste insuliinipreparaatide ühekordne manustamine. Kuid peagi sai selgeks, et selline taktika ei võimaldanud kindlalt normaliseerida glükoosi taset veres - see tähendab, on raske raske hüpoglükeemilise seisundi tekkeks.

Esimeste sünteesitud insuliinide lahustel oli happe reaktsioon, mis kaitseb neid lõhustumisest sisalduvate pankrease ensüümide poolt ja aeglustab hormooni imendumise kiirust. Kuid see "happeliste" insuliinide põlvkond oli ebapiisavast stabiilsusest ja sisaldas suures koguses lisandeid. Täiendavad jõupingutused olid suunatud neutraalse reaktsiooniga (pH 7,0-7,6) insuliini saamisele, nii et nad olid vähem ärritunud koe ja subkutaansest rasvast kiiremini imenduvad.

Esimene toode insuliini tootmiseks on veiste ja sigade pankreas. Insuliini keemiline struktuur inimestel ja loomadel erineb aminohapete koostises, väiksem erinevus - sigade insuliinis, ainult üks aminohape. See määrati kindlaks oma madalaima antigeense aktiivsuse võrreldes teiste loomset päritolu insuliinidega.

Alates 1982. aastast on diabeediga patsientide ravimise praktika hõlmatud niinimetatud iniminsuliini kasutamine. Praegu on selle sünteesi teostatud kahel viisil. Esimene on seali muundamine aminohappe alaniini asendamise tulemusena treoniiniga. Teine meetod on geenitehnoloogia DNA piirkonna muutmiseks. Sellisel juhul sisestatakse inimese insuliini tootmise eest vastutav geen Escherichia coli tüve või pärmi bakterite DNA-sse. Sel viisil saadud iniminsuliin ei ole piisavalt puhastatud, see sisaldab bakterite jäätmeid. Uued meetodid inimese insuliini (poolsünteesi, biosünteesi) tootmiseks hõlmavad kromatograafilise puhastamise etappe (eriti insuliini tootvate bakterite komponentidest).

Iniminsuliin imendub kiiremini kui sigade insuliinipreparaate, sest see on vees enam lahustuv. See on lühiajalise toimega insuliini füsioloogiline ja üldiselt positiivne. Kuid keskmise toimeajaga insuliinide puhul on see asjaolu negatiivne, kuna see lühendab selle toime kestust, mis võib põhjustada soovimatuid tagajärgi, eriti insuliini õhtuse annuse manustamisel. Suhkurtõvega patsientide ravi praeguses staadiumis kasutatakse nii loomade kui ka iniminsuliini preparaate.

Kliinilises praktikas kasutatavate insuliinipreparaatide puhtus määratakse nende koostisainete (stabilisaatorid ja pikendajate, saasteainete ja säilitusainete, samuti proinsuliini, glükagooni, pankrease polüpeptiidi ja muude valkude) puhastamise taseme järgi. Standardse insuliini lisandid stimuleerivad antikehade moodustumist, mis seob insuliini ja pärsib selle hüpoglükeemilist aktiivsust. Kõik see muudab keeruliseks süsivesikute ainevahetuse kompenseerimiseks, millel on nii oluline roll suhkruhaigete tervise säilitamisel.

Viimastel aastatel on uue põlvkonna insuliini loomisega seotud tööd peamiselt odava, maksimaalselt puhastatud, väga efektiivse, kuumakindla iniminsuliini sünteesi suunas, mis on võimalikult lähedal endogeenselt toodetud hormoonile, samuti jätkub heteroloogiliste insuliinipreparaatide puhastamine lisanditest.

Ravimit kasutamisel tuleb insuliini juhinduda pudelis märgitud andmetest. Keskmiselt on nende säilivusaeg 2-3 aastat. Mõnel juhul võib seda pikendada ühe aasta võrra, kui ravimit hoitakse pimedas kohas ja konstantsel temperatuuril (4-10 ° C) ja reeglina toatemperatuuril mitu kuud.

70ndate lõpus ilmnesid uued termostabiilsed insuliinid kontsentratsiooniga 100 ja 500 U / ml, mis ei vaja külmkapis säilitamist. Insuliine on saadaval 5 ja 10 ml viaalides kontsentratsiooniga 40, 80, 100 ja 500 U 1 ml-s.

Kaasaegsetel diabeetikutel on kõige enam kasutatavad pikaajalised insuliinid, milles proteiinainena protamiin toimib prolongeerivana. Narkootikumide rühma kuuluvad NPH-Iletin (Lilly), Propafan (Novo), Homofan (Pivo) jt. Nüüd kasutatakse sagedamini insuliine, mis põhinevad tsingi (tsink-insuliinid) insuliini toime pikendamisel. Selle grupi insuliinide hulka kuuluvad Insulong (Plivo), Lente (Novo, Lipli), Monti (Novo), Semilento (Novo), Ultralente (Novo) jt. Selle grupi insuliinid kuuluvad insuliinidesse (kaheksakümnendate lõpuks) pikaajaline tegevus. Sellesse rühma kuuluvad Actrafan (Novo), Depot (Hoechst), Combe (Hoechst), Mixcard (Novo) jne. Näiteks Actrafan NM sisaldab 30% actrapica (lühitoimelist insuliini) ja 70% protafani (basaal - laiendatud).

Proinsuliini sisalduse järgi on insuliini preparaadid jagatud:

  • NORMAL (proinsuliini kogus on üle 10 000 osakest miljoni insuliini osakeste kohta);
  • MONOPIKOVYE (vähem kui 3000, selle täiustatud mono-tipp on väiksem kui 50);
  • MONOKOMPONENT (vähem kui 10 osast miljoni kohta insuliini osakestest).

Monopseid ja monokomponentseid insuliine iseloomustab lisandite peaaegu täielik puudumine. Kromatograafilise kontrolliga registreeritakse ainult üks tipp, mis näitab nende preparaatide kõrget puhastust.

Sõltuvalt toime kestusest on insuliini kolme liiki:

  • LÜHIKE,
  • KESKMINE KESTUS
  • PIKKITUD TEGEVUS.

Lühiajalise toimega insuliinil on kiire ja suhteliselt lühike hüpoglükeemiline toime; keskmise pikkusega insuliinid hakkavad toimima 1,5-2 tunni jooksul pärast manustamist ja kuni 12-20 tundi ja pika toimeajaga insuliinid - pärast 4 tundi ja kuni 36 tundi.

Insuliinid

loading...

Ph.D., prof. Lobanova E. G., Ph.D. Chekalina N.D.

Insuliin (ladina keeles Insula-islet) on valgu-peptiidhormoon, mis on toodetud Langerhansi pankrease saarte β-rakkudes. Füsioloogilistes tingimustes moodustub β-rakkude insuliin preproinsuliinist, üheahelaline prekursorvalk, mis koosneb 110 aminohappejäägist. Pärast töötlemata endoplasmilise retikulumi ülekandmist läbi membraani lõhustatakse 24-aminohappe signaalpeptiid preproinsuliinist ja moodustub proinsuliin. Golgi seadmes sisalduv proinsuliini pikk kett on pakendatud graanuliteks, kus hüdrolüüsi tulemusena eraldatakse insuliini moodustamiseks neli põhilist aminohappejääki ja C-otsa peptiid (C-peptiidi füsioloogiline funktsioon ei ole teada).

Insuliini molekul koosneb kahest polüpeptiidahelast. Üks neist sisaldab 21 aminohappejääki (ahel A), teine ​​- 30 aminohappejääki (ahel B). Ketid on ühendatud kahe disulfiidsildiga. Kolmas disulfiidsild moodustub ahela A sees. Insuliingimolekuli kogu molekulmass on umbes 5700. Insuliini aminohappejärjestus loetakse konservatiivseks. Enamikul liikidel on üks valk, mis kodeerib ühte insuliini geeni. Erandiks on rottid ja hiired (neil on kaks insuliini geeni), nad toodavad kaks insuliini, mis erinevad B-ahela kahest aminohappejäägist.

Insuliini peamine struktuur erinevates bioloogilistes liikides, sh ja erinevates imetajates mõnevõrra erinev. Iniminsuliini kõige lähemal on sigade insuliin, mis erineb inimese hulgast aminohappega (see sisaldab A-aminohappejäägi treoniini alaniini jäägi asemel ahelat A). Veiseinsuliin erineb inimese kolme aminohappejäägist.

Ajalooline taust. 1921. aastal vabasid Frederick G. Banting ja Charles G. Best, kes töötasid Toronto Ülikooli John J. R. McLeodi laboris, väljavõtteid kõhunäärmest (nagu hiljem osutus amorfseks insuliiniks), mis vähendas koerte vere glükoosisisaldust eksperimentaalse diabeediga. 1922. aastal manustati kõhunäärme ekstrakti esimesele patsiendile, 14-aastasele Leonard Thompsonile, kes põeb diabeedi ja seega päästis tema elu. 1923. aastal töötas James B. Collip välja pankreas ekstraheeritud ekstrakti puhastamise meetodi, mis hiljem võimaldas aktiivsete väljavõtete valmistamist sigade ja veiste pankrease näärmetest, mis andsid korratavaid tulemusi. 1923. aastal anti Bantingile ja McLeodile insuliini avastamiseks Nobeli füsioloogia ja meditsiini auhind. 1926. aastal sai J. Abel ja V. Du-Vigno kristallilises vormis insuliini. 1939. aastal kiitis insuliini esmakordselt heaks FDA (Toidu- ja Ravimiamet). Frederick Sanger dekodeeris täielikult insuliini aminohappejärjestust (1949-1954). 1958. aastal pälvis Sanger Nobeli auhinna oma töö eest valkude, eriti insuliini struktuuri dekrüpteerimiseks. 1963. aastal sünteesiti tehisinsuliini. FDA kiitis esimese rekombinantne iniminsuliin heaks 1982. aastal. FDA heaks kiitis 1996. aastal FDA poolt heaks kiidetud ultralähise toimega insuliini analoog (lisproinsuliin).

Toimemehhanism. Insuliini toimemehhanismide rakendamisel mängib juhtivat rolli selle vastastikune mõju konkreetsete retseptoritega, mis paiknevad raku plasmamembraanil ja insuliini retseptori kompleksi moodustamisel. Koos insuliini retseptoriga siseneb insuliin rakku, kus see mõjutab rakuliste valkude fosforüleerimist ja käivitab paljude intratsellulaarsete reaktsioonide.

Imetajate puhul leitakse insuliini retseptoreid peaaegu kõigis rakkudes, nii klassikalistel insuliini sihtmärk-rakkudel (hepatotsüüdid, müotsüüdid, lipotsüüdid) kui ka verelibledel, ajus ja suguelunditel. Retseptorite arv erinevates rakkudes on 40 (erütrotsüütide) kuni 300 tuhat (hepatotsüütid ja lipotsüüdid). Insuliini retseptor sünteesitakse pidevalt ja laguneb, poolväärtusaeg on 7-12 tundi.

Insuliini retseptor on suur transmembraanne glükoproteiin, mis koosneb kahest a-subühikust, mille molekulmass on 135 kDa (igaüks sisaldab 719 või 731 aminohappejääki olenevalt mRNA splaissingust) ja kahte β-subühikut, mille molekulmass on 95 kDa (620 aminohappejääki). Subühikud on omavahel ühendatud disulfiidsidemetega ja moodustavad heterotetrameerset struktuuri β-α-α-β. Alfa-subühikud paiknevad rakuväliselt ja sisaldavad insuliini sidumissaidid, mis on retseptori äratundmise osa. Beetaühikud moodustavad transmembraanset domeeni, omavad türosiini kinaasi aktiivsust ja täidavad signaali muundamise funktsiooni. Insuliini seondumine insuliini retseptori a-alamühikuga viib β-subühikute türosiinkinaasi aktiivsuse stimuleerimisele nende türosiini jääkide autofosforüülimisega, α, β-heterodimeeride agregatsiooni ja hormooni retseptori komplekside kiire sisestamisega. Aktiveeritud insuliini retseptor käivitab biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi, sh. teiste valkude raku fosforüleerimine. Esimene neist reaktsioonidest on nelja valgu fosforüülimine, mida nimetatakse insuliini retseptori substraatideks (insuliini retseptori substraat), IRS-1, IRS-2, IRS-3 ja IRS-4.

Insuliini farmakoloogilised toimed. Insuliin mõjutab peaaegu kõiki elundeid ja kudesid. Siiski on selle peamisteks eesmärkideks maksa-, lihas- ja rasvkude.

Endogeenne insuliin on süsivesikute metabolismi kõige olulisem reguleerija, eksogeenne insuliin on spetsiifiline suhkrut vähendav aine. Insuliini mõju süsivesikute ainevahetusele on tingitud asjaolust, et see suurendab glükoosi transportimist läbi rakumembraani ja selle kasutamine kudedes, aitab kaasa glükoosi muundamisele glükogeenis maksas. Lisaks inhibeerib insuliin endogeenset glükoosi tootmist glükogenolüüsi (glükogeeni lagunemine glükoosiks) ja glükoneogeneesi pärssimiseks (glükoosi mitte-süsivesikute allikate süntees - näiteks aminohapete, rasvhapete). Lisaks hüpoglükeemiale on insuliinil mitmeid muid toimeid.

Insuliini toime rasvade ainevahetusele avaldub lipolüüsi inhibeerimisel, mis viib vabade rasvhapete voolamise vähenemiseni vereringesse. Insuliin takistab ketooni kehade moodustumist kehas. Insuliin suurendab rasvhapete sünteesi ja nende järgnevat esterdamist.

Insuliin osaleb valkude ainevahetuses: see suurendab aminohapete transportimist kogu rakumembraanis, stimuleerib peptiidide sünteesi, vähendab valkude tarbimist kudedes ja pärsib aminohapete konverteerimist keto-hapeteni.

Insuliini toimet kaasneb mitmete ensüümide aktiveerimine või inhibeerimine: glükogeeni süntetaas, püruvaatdehüdrogenaas, heksokinaas stimuleeritakse, lipaasid (ja hüdrolüüsivad rasvkude lipiidid ja lipoproteiin lipaas, mis vähendavad seerumi hägusust pärast kõrge rasvasisaldusega toidu sissevõtmist) on inhibeeritud.

Biosünteesi ja insuliini sekretsiooni füsioloogilises regulatsioonis pankreasega mängib olulist rolli glükoosi kontsentratsioon veres: koostise suurenemisega suureneb insuliini sekretsioon ja väheneb see aeglustub. Insuliini sekretsiooni lisaks glükoosile mõjutavad elektrolüüdid (eriti Ca2 + ioonid), aminohapped (sealhulgas leutsiin ja arginiin), glükagoon, somatostatiin.

Farmakokineetika. Insuliinipreparaate süstitakse s / c, intramuskulaarselt või intravenoosselt (in / in, manustatakse ainult lühikese toimeajaga insuliine ja ainult diabeetilise preomona ja kooma). Insuliini suspensioonidesse sisenemist / sisseviimist on võimatu. Insuliini temperatuur peaks olema toatemperatuuril külm insuliin imendub aeglasemalt. Kliinilises praktikas on pidev insuliinravi kõige optimaalne viis s / c manustamine.

Imendumise täielikkus ja insuliiniefekti algus sõltub süstekohast (tavaliselt insuliini süstitakse kõhtesse, reiedesse, tuharadesse, õlavarreltesse), annust (insuliini süstimise maht), insuliini kontsentratsiooni ravimil jne.

Insuliini imendumine verd süstekohas sõltub paljudest teguritest, nagu insuliin, süstekoht, kohalik verevoolu kiirus, lokaalne lihaste aktiivsus, süstitava insuliini kogus (soovitatav on süstida rohkem kui 12-16 u ühes kohas). Enim siseneb insuliin esiosa kõhu seina nahaalusesse kudedesse, aeglasemalt õlast, reie esipinnast ja aeglasemalt allapopulaarsest ja tuharest. See on tingitud loetletud alade nahaaluse rasvkoe vaskulariseerumisest. Insuliini toimeprofiil on nii erinevate inimeste kui ka sama isiku jaoks oluliselt kõikunud.

Veres seondub insuliin alfa- ja beetaglobuliinidega, tavaliselt 5-25%, kuid seerumivastaste antikehade ilmnemise tõttu võib seondumine suureneda (eksogeense insuliini antikehade tootmine põhjustab insuliiniresistentsust, kaasaegsete kõrgetel puhastatud preparaatidel esineb insuliiniresistentsus harva ) T1/2 vere hulk on alla 10 minuti. Enamik insuliini, mis vabaneb vereringesse, läbib proteolüütilise lagunemise maksas ja neerudes. See eritub kiiresti neerude (60%) ja maksa (40%) kaudu; vähem kui 1,5% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Praegu kasutatavad insuliinipreparaadid erinevad mitmel viisil, sealhulgas päritoluallika järgi, toime kestus, lahuse pH (happeline ja neutraalne), säilitusainete olemasolu (fenool, kresool, fenool-kresool, metüülparabeen), insuliini kontsentratsioon - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klassifikatsioon. Insuliinid liigitatakse tavaliselt päritolu järgi (veised, sigad, inimene, samuti inimese insuliini analoogid) ja toime kestuse.

Sõltuvalt tootmisallikatest eristatakse loomset päritolu insuliine (peamiselt sealiha insuliini preparaate), poolsünteetilisi humaaninsuliini preparaate (saadud sealihast insuliinist ensümaatilise muundamise teel), inimese insuliini preparaate (DNA-rekombinantne, toodetud geenitehnoloogia abil).

Meditsiiniliseks kasutamiseks oli insuliin varem saadud peamiselt veiste pankreasest ja seejärel sigade pankrease näärmetest, kuna sigade insuliin on inimese insuliinile lähemal. Kuna veiseliha insuliin, mis erineb inimese kolmest aminohappest, põhjustab sageli allergilisi reaktsioone, täna seda praktiliselt ei kasutata. Sigade insuliin, mis erineb inimese ühe aminohappest, põhjustab vähem tõenäoliselt allergilisi reaktsioone. Insuliinipreparaatide korral võib ebapiisava puhastamise korral esineda lisandeid (proinsuliin, glükagoon, somatostatiin, valgud, polüpeptiidid), mis võivad põhjustada erinevaid kõrvalreaktsioone. Kaasaegsed tehnoloogiad võimaldavad saada puhastatud (monopiik-kromatograafiliselt puhastatud insuliini "piigi" vabanemist), väga puhastatud (monokomponentne) ja kristalliseeritud insuliini preparaate. Loomse päritoluga insuliini preparaatidest eelistatakse sigade pankreas saadud mono-maksimaalset insuliini. Geenitehnoloogia abil toodetud insuliin on täielikult kooskõlas iniminsuliini aminohappekompositsiooniga.

Insuliini aktiivsus määratakse bioloogilisel meetodil (võime alandada veresuhkrut küülikutes) või füüsikalis-keemilisel meetodil (elektroforeesi abil paberil või paberkromatograafia abil). Ühe toimimisühiku või rahvusvahelise ühiku jaoks võta aktiivsus 0,04082 mg kristalset insuliini. Inimese kõhunääre sisaldab kuni 8 mg insuliini (ligikaudu 200 U).

Insuliinipreparaadid jagatakse lühikesteks ja ülitäpsemateks ravimiteks - imiteerige insuliini normaalset füsioloogilist sekretsiooni pankreas vastuseks stimuleerimisele, keskmise kestusega ravimitele ja pika toimeajaga ravimitele - imiteerige basaalse (tausta) insuliini sekretsiooni, samuti kombineeritud ravimeid (kombineerige mõlemad toimingud).

Siin on järgmised rühmad:

Ultrahutu toimega insuliinid (hüpoglükeemiline toime tekib 10-20 minutit pärast s / c manustamist, saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon keskmiselt 1-3 tundi, toime kestus on 3-5 tundi):

- insuliin lispro (Humalog);

- aspartinsuliin (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insuliinglulisiin (apidra).

Lühiajalise toimega insuliinid (toime algab tavaliselt 30-60 minutit, maksimaalselt 2-4 tundi, toime kestus kuni 6-8 tundi):

- lahustuv insuliin [inimese geenitehnoloogia] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- lahustuv insuliin [inimese poolsünteetiline] (Biogulin R, Humodar R);

- lahustuv insuliin [sigade monokomponent] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Pika toimeajaga insuliini preparaadid - sisaldavad keskmise toimeajaga ravimeid ja pika toimeajaga ravimeid.

Keskmise toimeajaga insuliinid (algusega 1,5-2 h, tipp pärast 3-12 h, kestus 8-12 h):

- Insuliini isofaan (inimese geenitehnoloogia) (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insuliini isofaan [inimese poolsünteetiline] (Biogulin N, Humodar B);

- insuliini isofaan [sea segu monokomponent] (Monodar B, Protafan MS);

- insuliini tsinki suspensioon (Monotard MS).

Pika toimeajaga insuliinid (algusega 4-8 h, maksimaalne aeg 8-18 h, kestus 20-30 h):

- insuliinglargiin (Lantus);

- detemirinsuliin (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombineeritud insuliini preparaadid (kahefaasilised preparaadid) (hüpoglükeemiline toime algab 30 minutit pärast s / c manustamist, jõuab maksimaalselt 2-8 tunni pärast ja kestab kuni 18-20 tundi):

- kahefaasiline insuliin [inimese poolsünteetiline] (Biogulan 70/30, Humodar K25);

- kahefaasiline insuliin [inimese geneetiliselt muundatud] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- bifaasiline aspartaat (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Ultrahutu toimega insuliinid on iniminsuliini analoogid. On teada, et endogeenne insuliin pankrease β-rakkudes ja hormooni molekulid lühikese toimeajaga insuliini valmistatud lahustes on polümeriseerunud ja on heksameerid. Kui s / c manustatakse heksameerseid vorme, imendub aeglaselt ja hormooni maksimaalne kontsentratsioon veres, mis on sarnane tervele inimesele pärast söömist, on võimatu luua. Esimene lühikese toimeajaga insuliini analoog, mis imendub subkutaansest koest 3 korda kiiremini kui iniminsuliin, oli insuliin lispro. Insuliin lispro on inimese insuliini derivaat, mis saadakse kahe aminohappejäägi vaheldumisi insuliini molekulis (lüsiin ja proliin B-ahela positsioonides 28 ja 29). Insuliingmolekuli modifitseerimine hävitab heksameeride moodustumise ja tagab ravimi kiire voolamise verd. Peaaegu kohe pärast s / c süstimist kudedes lahustuvad insuliin lispro molekulid heksameeride kujul kiiresti monomeerideks ja sisenevad verdesse. Teine insuliini analoog - aspartinsuliin tekkis, asendades proliini asendis B28 negatiivselt laetud asparagiinhappega. Nagu insuliin lispro, pärast sc süstimist, laguneb see kiiresti ka monomeerideks. Glulisiini insuliinis aitab glutamiinhappes kiiremini imendumine kaasa aminohappe asparagiininsuliini asendi asendis B3 lüsiinile ja lüsiinile asendis B29 glutamiinhappe kohta. Ultrakliinilise insuliini analooge võib sisestada vahetult enne sööki või pärast sööki.

Lühitoimelised insuliinid (mida nimetatakse ka lahustuvateks) on lahused puhvris, mille neutraalsed pH väärtused (6,6-8,0). Need on ette nähtud nahaaluseks, vähem - intramuskulaarseks manustamiseks. Vajadusel manustatakse neid ka intravenoosselt. Neil on kiire ja suhteliselt lühike hüpoglükeemiline toime. Pärast subkutaanset süstimist toimub 15-20 min pärast maksimaalselt 2 tunni möödudes; Kogu toime kestus on ligikaudu 6 tundi. Neid kasutatakse peamiselt patsiendi jaoks vajaliku insuliiniannuse määramiseks haiglas ja ka kiire (kiireloomulise) toime korral - diabeetilise kooma ja prekooma korral. T / T kasutuselevõtuga /1/2 5 minuti pärast manustatakse seejärel diabeetilise ketoatsidootilise kooma insuliini sisse / tilguti. Lühiajalise toimega insuliinipreparaate kasutatakse ka anaboolsete ainetena ja neid manustatakse reeglina väikestes annustes (4-8 RÜ 1-2 korda päevas).

Keskmise toimeajaga insuliinid on vähem lahustuvad, nad imenduvad nahaalusest koest aeglasemalt, mille tulemusena neil on pikem toime. Nende ravimite pikaajaline toime saavutatakse spetsiaalse pikendaja - protamiini (isofaan, propafan, basaal) või tsingi olemasolu kaudu. Tsingi kristallide olemasolu tõttu on insuliini imendumine insuliinginkisisaldust sisaldavatest preparaatidest nõrgenenud. NPH-insuliin (neutraalne protamiin Hagedorn või isofaan) on insuliini ja protamiini sisaldav suspensioon (protamiin on kaliiblast isoleeritud valk) stöhhiomeetrilises vahekorras.

Pika toimeajaga insuliinid hõlmavad insuliinglargiini, DNA rekombinantse tehnoloogia abil saadud humaaninsuliini analoogi - esimest insuliinravimit, millel puudub märkimisväärne toime tipp. Insuliinglargiin saadakse kahe modifikatsiooniga insuliini molekulis: asendades A-ahelaga (asparagiini) glütsiiniga positsioonis 21 ja kinnitades kaks arginiini jääki B-ahela C-otsa külge. Ravim on selge lahus, mille pH on 4. Happeline pH stabiliseerib insuliini heksameere ja annab ravimi pikka ja prognoositava imendumise nahaaluskoest. Kuid pH taseme tõttu ei saa insuliinglargiini kombineerida lühiajalise toimega insuliinidega, millel on neutraalne pH. Insuliinglargiini ühekordne süst sisaldab 24-tunnist glükeemilist kontrolli, mis ei ole piik. Enamikul insuliini preparaatidel on nn. Toime "peak", märgitud, kui insuliini kontsentratsioon veres ulatub maksimumini. Insuliinglargiinil puudub ilmne tipp, sest see vabaneb vereringesse suhteliselt konstantsel kiirusel.

Pikaajalise toimega insuliinipreparaadid on saadaval erinevates doseerimisvormides, millel on erineva kestusega hüpoglükeemiline toime (10 kuni 36 tundi). Pikaajaline toime vähendab päevaste süstide arvu. Neid toodetakse tavaliselt suspensioonidena, manustatuna ainult subkutaanselt või intramuskulaarselt. Diabeetilise kooma ja pre-koomaasi korral ei kasutata pikaajalisi ravimeid.

Kombineeritud insuliini preparaadid on teatud suhetes neutraalse lahustuva lühikese toimeajaga insuliini ja insuliini-isofaani (keskmine toime kestus) suspensioonid. Selline erineva toimeajaga insuliinide kombinatsioon ühes preparaadis võimaldab patsiendil säästa kahe süstiga ravimite eraldi kasutamist.

Näidustused. Peamine näidustus on insuliini tüüpi diabeet 1, kuid teatud olukordades seda manustatakse ja 2. tüüpi diabeet, sealhulgas kui vastupanuvõime suukaudsete ained, karmis kaasuvaid haigusi valmistudes kirurgilist sekkumist, diabeetilise kooma, diabeet rasedatel. Lühitoimega insuliinidele kasutada mitte ainult diabeedi kuid ka mõnedes teistes patoloogilisi protsesse, näiteks temperatuuril kokku vähenemise (anaboolseid aine), furunkuloosi türeotoksikoos, haigused, mao (atoonia, gastroptosis), krooniline hepatiit, algkujul tsirroosi, samuti teatud psühhiaatriliste häirete (suurtes kogustes insuliini - niinimetatud hüpoglü kooma); Mõnikord kasutatakse seda komponendi "polariseeriv" ​​lahendusi kasutada ägeda südamepuudulikkuse.

Insuliin on diabeedi peamine spetsiifiline ravi. Suhkurtõve ravi toimub vastavalt spetsiaalselt välja töötatud skeemidele, millel on erineva toimeajaga insuliinipreparaadid. Ravimi valik sõltub haiguse kulgu raskusastmest ja omadustest, patsiendi üldisest seisundist ning ravimi suhkru taset alandava toime alguse kiirusest ja kestusest.

Kõiki insuliinipreparaate kasutatakse toiduainete piiratud energiasisaldusega toitumisrežiimi kohustuslikus järgimises (1700 kuni 3000 kcal).

Insuliini annuse määramisel lähtuvad nad glükoositasemest ja päevast ning glükoosuria tasemest päevas. Lõplik annuse valik toimub hüperglükeemia, glükosuuria vähendamise ja patsiendi üldise seisundi kontrolli all.

Vastunäidustused. Insuliin on vastunäidustatud haigused ja seisundid, mis esinevad koos hüpoglükeemia (insulinoom näiteks), akuutne maks, kõhunääre, neerud, maohaavand ja kaksteistsõrmiksoole haavand, kompenseerimata südamehaigused, ägeda koronaarpuudulikkusega ja teisi haigusi.

Kasutamine raseduse ajal. Suhkurtõve peamine ravimiravim raseduse ajal on insuliinravi, mida viiakse läbi hoolika järelevalve all. 1. tüüpi diabeedi korral jätkatakse insuliinravi. 2. tüüpi suhkurtõve korral tühistatakse suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid ja viiakse läbi dieetteraapia.

Gestational diabetes mellitus (rase diabeet) on süsivesikute metabolismi häire, mis ilmnes esmakordselt raseduse ajal. Gestationaalne suhkurtõbi on seotud perinataalse suremuse riski suurenemisega, kaasasündinud väärarengute esinemissagedusega ja diabeedi progresseerumise ohuga 5-10 aastat pärast sünnitust. Rasedusdiabeedi ravi algab dieediga. Kui toitumisravi on ebaefektiivne, kasutatakse insuliini.

Varasema või rasedusdiabeediga suhkurtõvega patsientide puhul on oluline säilitada metaboolsete protsesside piisav reguleerimine raseduse ajal. Vajadus insuliini järele võib väheneda raseduse esimesel trimestril ja teise ja kolmanda trimestri suurenemisel. Sünnituse ajal ja vahetult pärast seda võib insuliini vajadus oluliselt väheneda (suureneb hüpoglükeemia oht). Nendes tingimustes on oluline vere glükoosisisalduse kontrollimine.

Insuliin ei tungi platsentaarbarjääri. Kuid emaka IgG antikehad insuliini läbivad platsenta ja põhjustavad tõenäoliselt lootele hüperglükeemiat, neutraliseerides sellest eraldatud insuliini. Seevastu insuliin-antikeha komplekside soovimatu dissotsieerumine võib lootele või vastsündinule kaasa tuua hüperinsulineemia ja hüpoglükeemia. Näidati, et üleminek veiste / sigade insuliini preparaatidelt monokomponendilistele preparaatidele on seotud antikehade tiitri vähenemisega. Sellega seoses on raseduse ajal soovitatav kasutada ainult iniminsuliini preparaate.

Insuliini analoogid (ja teiste hiljuti väljatöötatud vahendid) määrata ettevaatlikult raseduse, kuigi usaldusväärsed andmed kõrvaltoimete seal. Vastavalt FDA tunnustatud soovitused (Food and Drug Administration), selgitada välja võimalus uimastite kasutamine raseduse ajal, insuliini preparaat vastavalt puu tegevus on liigitatud B (uuring loomade paljunemisvõimele on näidanud kahjulikku toimet lootele ja adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatel naised ei teostata) või C-kategooria (uuring loomade paljunemisvõimele näitas kahjulikku mõju lootele ja adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatel ei ole seda teinud, aga võimalikku kasu kasutamisega seotud narkootikumide raseduse ajal võib õigustada selle kasutamist, vaatamata võimalik risk). Seega insuliin lispro kuulub klassi B, ja aspartrinsuliini ja glargiininsuliiniga - klassi C.

Insuliinravi tüsistused. Hüpoglükeemia. Kasutusele liiga suuri annuseid, samuti puudus toidu tarbimisel süsivesikud võivad põhjustada soovimatuid hüpoglü seisund võib areneda hüpoglü kooma teadvusekadu, krambid ja depressiooni südame aktiivsust. Hüpoglükeemia võib areneda ka seoses operatsiooniga lisafaktorite mis suurendavad insuliinitundlikkust (nt neerupealiste puudulikkust, Hüpopituitarismiga) või suurendada püüdmise koe glükoosi (füüsiline aktiivsus).

Varajasteks sümptomiteks hüpoglükeemia, mis on suures osas seotud aktiveerimist sümpaatilise närvisüsteemi (adrenergilise sümptomid) sümptomiteks on tahhükardia, külm higi, värisemine, aktivatsiooniga parasümpaatilise närvisüsteemi - tugev nälg, iiveldus ja surinat kõhunäärmeensüümi. Esimesel märk hüpoglükeemia on vajalik kiire tegutsemine: ära juua magusat teed või süüa paar tükki suhkrut. Kui hüpoglü kooma viiakse veeni 40% glükoosilahust koguses 20-40 ml ja rohkem, kuni patsient on välja kooma (tavaliselt mitte rohkem kui 100 ml). Eemalda hüpoglükeemia võib olla ka lihasesisese või nahaaluse glükagooni manustamist.

Insuliinravi ajal on kehamassi suurenemine seotud glükosuuria kõrvaldamisega, toiduse tegelikule kalorikogusele, isu suurenemisele ja lipogeneesi stimulatsioonile insuliini toimel. Kui järgite toitumispõhimõtteid, võidakse seda kõrvaltoimet vältida.

Kasutada kaasaegseid ülipuhas hormoonpreparaate (eriti geenitehnoloogiliselt iniminsuliinidega) võrdlemisi viib insuliini resistentsuse väljakujunemist ja allergia nähtusi, kuid sellised juhtumid ei ole välistatud. Arengut ägeda allergilise reaktsiooni nõuab viivitamatut desensitiseerivad ravi ja asendamine ravimi. Mis areng ravimi kõrvaltoimed veiste / sea insuliini peaks asendada need iniminsuliinidega. Lokaalseid ja süsteemseid reaktsioone (sügelust, lokaalne või süsteemne lööve, nahaalune sõlme moodustumise süstekohal) seostatakse ebapiisavalt insuliini puhastamine lisandite ja lehe veise või sea insuliini, erinedes aminohappejärjestus inimese.

Kõige sagedasemad allergilised reaktsioonid on nahk, mida vahendavad IgE antikehad. Mõnikord täheldatakse süsteemseid allergilisi reaktsioone ja IgG antikehade poolt vahendatud insuliiniresistentsust.

Hägune nägemine Silma murdumisest tingitud mööduvaid häireid esineb insuliinravi alguses ja need kaovad üksi 2-3 nädala jooksul.

Turse. Esimeste ravinädalate jooksul esineb mööduv jalgade paistetus vedelikupeetuse tagajärjel, nn. insuliini turse.

Kohalik reaktsioonide hulka lipodüstroofia kohas korduvsüstimine (harvaesinev komplikatsioon). Eraldada lipoatroofiat (kadumist nahaaluse rasvkoe) ja lipohüpertroofia (suurenenud rasva ladestumine). Neil kahel riigil on erinev olemus. Lipoatroofiat - immunoloogilise reaktsiooni sattuva peamiselt halvasti puhastatud valmistised loomsetest insuliin, nüüd peaaegu ei esine. Lipohüpertroofia arendamise ja kasutamise ülipuhas preparaadid iniminsuliini ning võivad tekkida kuritarvitamise manustamist tehnikat (külm ravimeid, alkoholi tungimist naha alla), samuti tänu anaboolne toime paikse preparaadi. Lipohüpertroofia loob kosmeetilise veaga, mis on probleemiks patsientidel. Selle defekti tõttu on ravimi imendumine vähenenud. Selleks, et vältida arengu lipohüpertroofia soovitatav pidevalt muuta süstekohtadel ühe ala, jättes vahemaa kahe torke- vähemalt 1 cm.

Manustamiskohas võib esineda lokaalseid reaktsioone, nagu valu.

Koostoimimine Insuliinipreparaate saab omavahel kombineerida.

Paljud ravimid võivad põhjustada hüpoglükeemiat või hüperglükeemiat või muuta diabeediga patsiendi ravivastust. Te peate arvestama koostoimega, mis on võimalik koos insuliini samaaegse kasutamisega teiste ravimitega. Alfa-blokaatorid ja beeta-adrenomimetikid suurendavad endogeense insuliini sekretsiooni ja suurendavad ravimi toimet. Hüpoglü insuliini toime suurendamiseks suukaudsete aineid, salitsülaadid, MAO inhibiitorid (sh furasolidoon, prokarbasiin, selegiline), AKE inhibiitorid, bromokriptiini, oktreotiidile sulfoonamiidid, anaboolsed steroidid (eriti oksandroloon methandienone) ja androgeenide (suurenenud insuliinitundlikkus ja vastupidavuse tõstmiseks koe glükagooni, mis viib hüpoglükeemia, eriti kui tegemist on insuliiniresistentsuse, võivad vajada vähendatud annuses insuliini), somatostatiin analoogid, guanetidiin DIZO püramiide, klofibraat, ketokonasooli, liitiumi preparaadid, mebendasool, pentamiidi püridoksiin, propoksüfeen, fenüülbutasoon, fluoksetiin, teofülliin, fenfluramiin, liitiumi preparaadid, kaltsiumi preparaadid, tetratsükliinid. Chloroquine, kinidiin, hiniini vähendada lagunemist insuliini ja võib suurendada insuliini kontsentratsioon veres ja suurendavad hüpoglükeemiariski.

Karboanhüdraasi inhibiitorid (eriti atsetosolamiid), stimuleerides pankrease β-rakke, soodustavad insuliini vabanemist ja suurendavad retseptorite ja kudede tundlikkust insuliini suhtes; kuigi nende ravimite samaaegne kasutamine insuliiniga võib suurendada hüpoglükeemilist toimet, võib see toime olla ettearvamatu.

Mitmed ravimid põhjustavad tervetel inimestel hüperglükeemiat ja süvendavad diabeediga patsientide haiguse kulgu. Hüpoglü insuliini toime nõrgestada: retroviirusevastaste ravimite, asparaginaasiga suukaudse hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, kortikosteroidid, diureetikumid (tiasiid, etakrüünhape), hepariini antagonistid, H2-retseptorid, sulfiinpürasoon, tritsüklilised antidepressandid, dobutamiinile, isoniasiid, kaltsitoniin, niatsiin, sümpatomimeetikumid, danasooli klonidiin, CCB, diasoksiid, morfiin, fenütoiin, kasvuhormoon, kilpnäärmehormoonid, fenotiasiini derivaadid, nikotiin, etanool.

Glükokortikoidid ja epinefriin mõjutavad insuliini vastupidist toimet perifeersetes kudedes. Näiteks pikaajalisel kasutamisel glükokortikoidide võib põhjustada süsteemseid hüperglükeemia kuni diabeet (steroiddiabeet), mida saab täheldati ligikaudu 14% patsientidest, kellel süsteemsed kortikosteroidid mõne nädala jooksul või pikaajalisel kasutamisel paikseid kortikosteroide. Mõned ravimid inhibeerivad otseselt insuliini sekretsiooni (fenütoiin, klonidiin, diltiaseem) või kaaliumisisaldust (diureetikume). Kilpnäärmehormoonid kiirendavad insuliini metabolismi.

Kõige olulisemad ja sagedamini mõjutavad insuliin beetablokaatorid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained, glükokortikoidid, etanool, salitsülaadid.

Etanool inhibeerib glükoneogeneesi maksas. Seda mõju täheldatakse kõigil inimestel. Sellega seoses tuleks meeles pidada, et alkohoolsete jookide kuritarvitamine insuliinravi taustal võib põhjustada raske hüpoglükeemia tekkimise. Väikeses koguses koos toiduga võetava alkoholiga ei tekita tavaliselt probleeme.

Beeta-blokaatorid võivad inhibeerida insuliini sekretsiooni, muuta süsivesikute ainevahetust ja suurendada insuliinile perifeerset resistentsust, mis põhjustab hüperglükeemiat. Siiski võivad nad ka inhibeerida katehhoolamiinide mõju glükoneogeneesile ja glükogenolüüsile, mis on seotud diabeedihaigete raske hüpoglükeemiliste reaktsioonide riskiga. Lisaks võib mistahes beeta-adrenoblokaatorid võivad maskeerida sümptomeid vähenemine põhjustab vere glükoosisisaldus (sealhulgas värisemine, südamepekslemine), seega purustades õigeaegselt tuvastada hüpoglükeemia patsiendile. Selektiivne beeta1-adrenergilised blokaatorid (sh acebutolool, atenolool, betaksolool, bisoprolool, metoprolool) avaldavad neid toimeid vähemal määral.

MSPVAd ja suures annuses salitsülaadid inhibeerivad prostaglandiini E sünteesi (mis inhibeerib endogeense insuliini sekretsiooni) ja suurendab seega insuliini põhisekretsiooni, suurendab pankrease β-rakkude tundlikkust glükoosiks; samaaegsel kasutamisel koos hüpoglükeemilise toimega võib osutuda vajalikuks NSAIDide või salitsülaatide ja / või insuliini annuste kohandamine, eriti pikaajalise jagamise korral.

Hetkel toodetakse märkimisväärses koguses insuliini preparaate, sh. mis on tuletatud loomade pankreast ja sünteesitud geenitehnoloogia abil. Insuliinravi jaoks valitud ravimid on geneetiliselt muundatud kõrgelt puhastatud iniminsuliinid, millel on minimaalne antigeensus (immunogeenne aktiivsus), samuti iniminsuliini analoogid.

Insuliinipreparaate valmistatakse klaasviaalides, mis on hermeetiliselt suletud alumiiniumist kummist korkidega, spetsiaalselt niinimetatud. insuliini süstlad või süstlaknad. Süstla sulgurite kasutamisel on ravimid spetsiaalsetes viaalides (penfill).

Suukaudseks manustamiseks mõeldud insuliini ja suukaudseks manustamiseks mõeldud insuliini preparaatide intranasaalsed vormid. Insuliini koos pesuvahendi ja manustamisega aerosoolina nina limaskestal, saavutatakse efektiivne plasmakontsentratsioon nii kiiresti kui IV booluse manustamisel. Intranasaalseid ja suukaudseid insuliini preparaate arendatakse või tehakse kliinilisi uuringuid.

Basic and Clinical Pharmacology / toim. B.G. Katsunga; per. inglise keeles ed. EE Zvartau: 2 t.- M.-SPb.: Binomi-Nevski murd, 1998.- T. 2.- lk 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Suhkurtõbi: diagnoosimise ja ravi tänapäevased aspektid / arst; ed. G.L. Vyshkovskogo.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 p. (Seeria Venemaa ravimiregister).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E. M., Antonova K.V. Insuliinravi roll suhkruhaiguse kompenseerimisel // BC. 2007- T. 15.- Nr. 27 (308).- lk 2072-2077.

Vinogradov V. M., Katkova E.B., Mukhin E. A. Farmakoloogia koostisega / red. V.M. Vinogradov.- 4. väljaanne. Rev.-SPb.: SpecLit, 2006.- lk 684-692.

Goodmani ja Gilmani kliiniline farmakoloogia / Kokku. ed A. G. Gilman, toim. J. Hardman ja L. Limberd. Per. inglise keeles.- M.: Praktika, 2006.- lk 1286-1305.

Mashkovsky M.D. Narkootikumid: 2 t. - 14. väljaanne. - M.: New Wave, 2000.- T. 2.- S. 13-17.

Mikhailov I.B. Arsti käsiraamat kliinilise farmakoloogia kohta: juhend arstide jaoks.- SPb.: Foliant, 2001.- lk 562-570.

Endokriinsüsteemi haiguste ratsionaalne farmakoteraapia ja ainevahetushäired: Käed. praktikutele / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova ja teised; kokku kokku ed I.I. Dedova, G.A. Melnichenko. - M.: Litterra, 2006. - lk 30-39. (Ratsionaalne farmakoteraapia: juhendaja praktikutele, V. 12).

Venemaa ravimiregister Patsiendid / Toim. G.L. Vyshkovskogo.- M.: RLS-2006, 2005.- lk 68-72.

Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Füsioloogiliselt aktiivsete ainete retseptorid: monograafia.- M.- Volgograd: seitse tuult, 1999.- lk 497-504.

Föderaalsed suunised narkootikumide tarvitamiseks (vormindussüsteem) / toim. A. G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VIII.-M.: ECHO, 2007.- lk 354-363.

Kharkevich D.A. Farmakoloogia: õpik. - 7. väljaanne, Pererab. ja täiendavad. -M.: Geotar-Medicine, 2003.- lk 433-438.

USP teabe jagamine. V. 1.-23. Ed.- Micromedex, Inc., USA, 2003.- P. 1546-1569.

Veel Artikleid Diabeedi

Insuliiniresistentsuse sündroom on patoloogiline seisund, mis eelneb diabeedi arengule. Selle sündroomi tuvastamiseks kasutatakse insuliini resistentsuse indeksit (HOMA-IR).

Toidulisandid on tänapäevaste tööstustoodete koostises sagedane ja juba tuttav komponent. Eriti laialdaselt kasutatav magusaine - see lisatakse isegi leivale ja piimatoodetele.

Teadlased on tõestanud valge suhkru (rafineeritud suhkru) kahjulikku mõju inimesele, kuid me oleme nii harjunud pakkuma ennast pookommele!