loader

1. tüüpi diabeedi geneetika

I tüüpi diabeediga patsientidel oli tõenäoliselt mõelnud: "Miks sain haigeks? Kuidas sain haigeks? "

Praegu puudub selge vastus nii 1. tüüpi kui ka 2. tüüpi diabeedi arengu mehhanismile. Diabeet on haigus, mis pole pärilik lihtsal kujul "vanematelt lastele", vastasel juhul põhjustab diabeedi esinemine peres oleval isikul asjaolu, et XXI sajandil on see haigus peaaegu kogu maailma rahvastikus.

Siiski on selge, et mõned inimesed on sündinud rohkem tüüpilisest suhkru diabeet kui teised. Mis on põhjus? Proovime teada saada.

1. tüüpi diabeedi arengul on erinevad põhjused. Seda ei saa võtta külmaks ega haigeks, kasutades palju suhkrut, magusat.

Mis on I tüüpi diabeedi arengu alus?

1. Geneetilised (päritud) tegurid.

Me kõik oleme ühes või teises astmes nagu vanemad või vanavanemad. See tekib seoses ema ja isa geneetilise teabe osa ülekandmisega. See määrab meie välimuse, kalduvuse mõnedele haigustele, vastupanuvõime teistele. Seega, kui arvestame 1. tüüpi suhkrutõvega ja geneetikaga, on kahtlemata inimestel, kellel on eelsoodumus või diabeedi 1. tüüpi diabeet, geenide struktuuris oma omadused. Tavaliselt leitakse selle inimese kontingendi seas üha enam samade rakkude tüüpe, mis tõenäoliselt tekitavad diabeedi arenguks soodustavat tausta.

Need geenid (struktuurne pärilik üksus) iseenesest ei saa põhjustada I tüübi diabeedi arengut. Seda tõestati uuringus identsete kaksikutega, kellel oli sama geneetiline teave. Kui üks laps arendas 1. tüübi diabeedi, siis teine ​​oli haigestumusest 3-st. See tähendab, et tõenäosus haigestuda teisest on väga kõrge, kuid mitte 100%. Seega pean I tüüpi diabeedi pidama ainult päriliseks haiguseks.

2. Autoantikehad

Autoantikehad moodustavad teise tüübi diabeedi arengu põhjuse. Immuunsüsteem aitab meil end kaitsta paljudest välistest teguritest, näiteks bakteritest, viirustest, kantserogeenidest, mis võivad meie tervist kahjustada. Vastuseks sellistele teguritele sekreteerib immuunsüsteem antikehi (aine, mis võib välismaise ainena hävitada).

On olemas olukordi, kus meie immuunsüsteem ebaõnnestub ja hakkab seega tunnustama meie organeid välismaise ainena ja sekreteerima nende hävitamiseks mõeldud antikehad (autoantikehad), mille tagajärjel meie elundid on kahjustatud ja nende puudulikkuse edaspidine areng. See toimub 1. tüübi diabeedi korral.

Meie enda immuunsüsteem, nimelt antikehad, kahjustab kõhunäärme B rakke, mis sünteesivad ja eritavad insuliini. Seega tekib täielik (absoluutne) insuliinipuudus, mis nõuab viivitamatut insuliinravi.

On võimalik uurida inimesi, kellel on kõrge autoantikehade esinemise korral I tüübi diabeedi tekke oht, kuid reeglina on see küllaltki kulukas protseduur, milles 100% -line garantii antikehade avastamiseks veres puudub, seetõttu kasutatakse seda meetodit suuremas ulatuses teaduslikel eesmärkidel. Isegi kui veres on antikehi, võib see inimesele abi anda, sest pole ikka veel meetodeid, mis võiksid kaitsta I tüüpi diabeedi arengut.

3. Keskkonnategurid

Keskkonnategurid, mis hõlmavad toitu, mida tarbime, stress, infektsioonid jne Reeglina peetakse praeguses diabetoloogias selliseid tegureid provokatiivseteks elementideks (käivitajad).

Seega võib järeldada, et inimesel tekib I tüübi diabeet ainult geneetilise eelsoodumuse üheaegsel kombinatsioonil, autoantikehade olemasolul veres, pankrease B rakkude kahjustamiseks ja keskkonnategurite tekitamiseks.

Mis on oluline mõista, kas peres on 1. tüüpi diabeediga inimesed?

Kui teil on 1. tüüpi diabeedi pereliige (õde, vend, vanemad), peaksite teadma, et teil on ka haigus. Kuid see ei tähenda, et te seda arendada. Samal ajal teaduse arengu selles etapis ei tea me, kuidas vältida 1. tüüpi diabeedi arengut ohustatud inimeste hulgas.

Mul on 1. tüüpi diabeet, nii et ka mu lastel on 1. tüüpi diabeet?

1. tüüpi diabeet tekib 3-l inimesel 1000-st, mis on 10 korda väiksem kui II tüüpi diabeedi esinemissagedus. Mõnikord on võimalik välja selgitada isikud, kellel on suurenenud risk 1. tüüpi diabeedi tekkeks. Praegu kasutatakse geneetilist uurimistööd ainult uurimisprojektides. Enamik eksperte nõustub, et isa diabeedi esinemissageduse olemasolul on lapse haigeks saamise oht 5-10%. Ebaselge põhjuse tõttu on suhkrutõve 1. tüüpi diabeedi tekke oht südant, kes on diabeedi saanud, ainult 2-3%. Kui mõlemal vanemal on 1. tüübi diabeet, on sagedus märkimisväärselt suurem (kuni 30%).

I tüüpi suhkurtõbi on mittepärilane haigus, kuigi lastel on diabeedi tekke oht, seda haigust ei esine üldse ja mitte alati. Meeleheitel pole põhjust!

1. tüüpi diabeedi geneetika

Artiklis antakse ülevaade kirjandusandmetest, mis käsitlevad kaasaegseid uuringuid diabeedi geneetilise vastuvõtlikkuse valdkonnas. Viimaste aastate jooksul saadud andmete kokkuvõte on püütud ühekordseks hüpoteesiks, milles võetakse arvesse 1. tüüpi diabeedi arengut mõjutavaid geneetilisi, immunoloogilisi ja väliseid tegureid.

Märksõnad: I tüübi diabeet, autoreaktiivsed T-lümfotsüüdid, MHC molekulid, HLA-antigeenid.

I tüüpi diabeedi geneetika

Ryzhkov P. A., Ryzhkova N. S., Konovalova R. V.

Artikkel on esitatud. On saadud, et diabeedi hüpoteesi on antud.

Märksõnad: I tüübi diabeet, autoreaktiivsed T-rakud, MHC molekulid, HLA-antigeenid.

Sissejuhatus

Täna on endokriinsete haiguste levimuse poolest diabeet esikohal. Maailmas on ligikaudu 135 miljonit diabeeti põdevat patsienti ja nende arv kasvab igal aastal 5-7% [2]. Üldiselt on alates 2010. aastast meie planeedil diabeediga patsientide arv 285 miljonit inimest ja 2030. aastaks eeldatavasti see kahekordistub [33]. Diabeedi levimus on erinevates riikides ja piirkondades väga erinev. On teada, et I tüüpi diabeedi esinemissagedus suureneb lõuna-põhja ja ida-lääne suunas. Skandinaavia riikides (Soomes, Rootsis, Taanis) esineb kõrget esinemissagedust ja Ida riikides (Korea, Jaapan) on diabeet kõige haruldasem. Venemaal oli suhkrutõvega patsientide arv 2010. aastal veidi üle 3 miljoni inimese ning prognoosi kohaselt registreeritakse järgmise kahe aastakümne vältel 5,81 miljonit patsienti, samal ajal kui sama arvu patsiente ei tuvastata [6]. Suhkurtõbi viitab multifaktoriaalsetele haigustele, selle areng tuleneb geneetilise eelsoodumuse ja kahjulike keskkonnategurite toimest. Kuna viimasel ajal on suures koguses andmeid geneetiliste tegurite mõju kohta diabeedi arengule, on soovitatav neid kokku võtta ja esitada kogu pilt, mis on nüüdseks välja töötatud diabeedi geneetika õppimise valdkonnas. Erinevad geneetiliselt (pärilikult) geneetiliselt määratud diabeedi vormide tõttu. Geneetiliselt määratud suhkruhaigus on heterogeenne. Patogeneesi arvestades võib eristada tingimuslikult insuliinist sõltuvat (I tüüpi) ja insuliinist sõltumatut (II tüüpi) diabeedi. See artikkel on pühendatud esimesele diabeedi tüübile.

I tüüpi diabeet

I tüüpi diabeet on autoimmuunhaigus, mida iseloomustavad järgmised kliinilised tunnused: hüperglükeemia kõrge tase, hüpoglükeemia ja ketoatsidoosi esinemine diabeedi dekompensatsiooni korral, insuliinipuuduse kiire areng (1-2 nädala jooksul) pärast haiguse ilmnemist. 1. tüüpi diabeedi insuliinipuudus on põhjustatud inimese kere insuliini sünteesi eest vastutava pankrease β-rakkude peaaegu täielikult hävimisest. Vaatamata sellele valdkonnale tehtavate uuringute mahule on I tüübi diabeedi arengu mehhanism endiselt ebaselge. Arvatakse, et I tüübi diabeedi arengut põhjustav faktor on pankrease p-rakkude kahjustus ühe või mitme ebasoodsa keskkonnateguriga (joonis 1). Selliste tegurite hulka kuuluvad teatavad viirused, toksilised ained, suitsutatud tooted ja stress. Seda hüpoteesi kinnitab pankrease isoleeritud antigeenide autoantikehade esinemine, mis enamuse teadlaste järgi tõestab autoimmuunprotsesse organismis ja ei ole otseselt seotud β-rakkude hävimise mehhanismidega. Lisaks on autoantikehade arvu korrapärane langus, kuna I tüüpi diabeedi arengu alguse kestus suureneb. Kui haiguse alguse esimestel kuudel tuvastatakse antikehad 70-90% uuritavatest, siis 1-2 aasta pärast haiguse algust - ainult 20% -ga, samas kui autoantikehad tuvastatakse ka enne 1. tüüpi diabeedi kliinilist manifestatsiooni ja patsientide sugulasi ning kõige sagedamini identsete HLA süsteemidega sugulastel [22]. Pankrease saarerakkude antigeenide autoantikehad on klass G-immunoglobuliinid. Tuleb märkida, et I tüüpi diabeedi korral ei tuvastata isegi IgM või IgA klassi antikehi isegi ägeda haiguse korral. P-rakkude hävitamise tulemusena vabanevad antigeenid, mis käivitavad autoimmuunprotsessi. Autoreaktiivsete T-lümfotsüütide aktiveerivat rolli väidavad mitmed erinevad autoantigeenid: preproinsuliin (PPI), glutamaadi dekarboksülaas (GAD), insuliinoga seotud antigeen 2 (I-A2) ja tsingi transporter (ZnT8) [30, 32].

Joonis 1 - I tüübi diabeedi arengu esialgne skeem, milles võetakse arvesse geneetilisi ja väliseid tegureid

Pärast vigastust β-rakud oma pinnal hakkavad väljendada HLA klass 2 molekuli üldjuhul ei paku pinnal suitsetamine immuunrakke. Antigeenide ekspressiooni klassi HLA 2 mitte-immuunrakkude antigeeni muudab uusimaid ja paljastab endast tõsist ohtu nende olemasolu. Somaatiliste rakkude klassi 2 MHC valkude ebaselge ekspressiooni põhjus pole täiesti selge. Siiski on näidatud, et pärast pikemaajalist ekspositsiooni in vitro β-rakkude γ-interferooni sellise ekspressiooni võimalik. Application joodi ohustatud piirkondades sellega kaasneb samasugune klass 2 ekspressiooni thyrocytes MHC valgud, mis viib suurenenud patsientide arv autoimmuuntüroidiit nendes valdkondades. See näitab see ka rolli keskkonnategurid esinemisel hälbinud MHC klassi-2 valgu β-rakkudes. Võttes arvesse eespool esitatud andmetest, siis võib eeldada, et konkreetne alleelne polümorfismi HLA-spetsiifilisi geene indiviididel mõjuta β-rakud väljendada MHC valgud klass 2 ja seega eelsoodumus tüübi diabeet 1.

Lisaks sellele on hiljuti leitud, et insuliini tootvad β-rakud ekspresseerivad oma pinnal klassi 1 MHC-valke, mis peptiidid esinevad tsütotoksiliste CD8 + T-lümfotsüütide jaoks [34].

T-lümfotsüütide roll I tüüpi diabeedi patogeneesis

Teiselt poolt, geeni polümorfismi HLA süsteem määrab valimisel T lümfotsüüdid tüümuses ajal küpsemisele. Kohalolekul spetsiifiliste alleelide HLA süsteemi ilmselt puudub kõrvaldamiseks T-lümfotsüüdid, mis kannavad oma pinnal retseptorite autoantigeen (-am) pankrease β-rakkudes, samas terve organismi nagu T-rakud hävitatakse laagerduskultuuridele etapis. Seega juuresolekul eelsoodumus tüüpi diabeet 1 koguses verd ringleva autoreaktiivsetest T lümfotsüüdid, mis aktiveeruvad teatud tasemest autoantigeen (s) sisaldust veres. Tasemest autoantigeen (s) tõuseb läviväärtust või otsese hävitamise β-rakud (Chem. Ained, viirused) või kohalolekul viirusainetega veres, mille antigeenide ristreageerinud antigeenide pankrease β-rakkudes.

Tuleb märkida, et T-regulaatorrakud (Treg) on ​​otseselt seotud autoreaktiivsete T-lümfotsüütide aktiivsuse reguleerimisega, tagades seeläbi homöostaasi säilimise ja enese-tolerantsuse [16, 29]. See tähendab, et Treg rakud täidavad organismi kaitsmise funktsiooni autoimmuunhaiguste vastu [7]. Reguleeritavad T-rakud (Tregs) osalevad aktiivselt enesetaluvusvõime, immuunomöostaasi ja kasvajavastase immuunsuse säilitamises. Arvatakse, et neil on oluline roll vähi progresseerumisel. Nende arv korreleerub haiguse agressiivsema seisundiga ja võimaldab teil prognoosida ravi kestust. Peale selle võib Tregsi rakkude funktsiooni või sageduse düsregulatsioon põhjustada mitmesuguseid autoimmuunhaigusi, sealhulgas 1. tüüpi diabeedi.

Treg rakud on T-lümfotsüütide alampopulatsioon, mis ekspresseerivad nende pinnale interleukiin-2 retseptoreid (s.o nad on CD25 +) [28]. Kuid CD25 ei ole Treg rakkude eranditult spetsiifiline marker, kuna selle ekspressioon efektor-T-lümfotsüütide pinnal tekib pärast aktiveerimist [25]. T-regulatoorsete lümfotsüütide peamine marker on raku pinnal ekspresseeritud rakusisene transkriptsioonifaktor FoxP3, mida tuntakse ka kui IPEX või XPID [9, 14, 26]. See on kõige tähtsam reguleeriv tegur, mis vastutab T-regulatoorsete rakkude arengu ja toimimise eest. Lisaks eksogeenne IL-2 ja selle retseptor mängivad võtmerolli Tregi rakkude ellujäämisel äärealal [27].

On ka eeldus, et autoimmuunne protsess käivitub mitte β-rakkude hävitamise kaudu, vaid nende hävitamise tõttu sellise hävitamise tõttu [1].

Geneetiline eelsoodumus suhkruhaigusele

Seega on peamine panus geneetiline eelsoodumus tüübi diabeet 1 geene HLA süsteemi, nimelt kodeerivate geenide molekulid 2. klassi MHC mees. Praegu ei ole rohkem kui 50 piirkondades HLA, mis mõjutavad märkimisväärselt risk haigestuda tüüpi diabeet 1. Paljud nendest piirkondadest sisaldavad huvitav, kuid varem tundmatu geenikandidaatidest. Geneetiline piirkondi, mis on seotud 1. tüüpi suhkurtõbi, IDDM loci tavaliselt tähistatud ühing. Ka geenide HLA süsteemi (locus IDDM1), oluline seos 1. tüüpi diabeediga on insuliini geeniregiooni 11p15 (locus IDDM2), 11q (locus IDDM4), 6q ja võimalusel kromosoomi piirkonnas 18. Võimalikud geenikandidaatidest jooksul seoses valdkondade hulka (GAD1 ja GAD2, mis kodeerivad ensüümi glutamaadi dekarboksülaasi; Sod2, mis kodeerib superoksiiddismutaas ja kasvukoha veregrupi Kidd), on tõenäoline, et mängida olulist rolli [8].

Teised olulised loci seostatakse 1. tüüpi diabeet on PTPN22 geeni 1p13, CTLA4 kohta 2q31, interleukiin-2 retseptori α (CD25, mida kodeerib IL2RA) lookus 10p15, IFIH1 (tuntud ka kui MDA5) kohta 2q24 ja hiljuti avatud CLEC16A (KIAA0350) kohta 16p13, PTPN2 18 p11 ja CYP27B1 12q13 juures [31].

PTPN22 geen kodeerib lümfoidset türosiini fosfataasi valku, mida nimetatakse ka LYP-ks. PTPN22 on otseselt seotud T-rakkude aktiveerimisega. LYP pärsib T-raku retseptori (TCR) signaali [13]. Seda geeni võib kasutada sihtmärgina T-rakkude funktsiooni reguleerimiseks, kuna see täidab TCRi signaaliülekande inhibeerimise funktsiooni.

CTLA4 geen kodeerib T-lümfotsüütide rakkude pinnal kaasretseptoreid. See on ka hea kandidaat T1DM-i arengut mõjutama, kuna see mõjutab negatiivselt T-rakkude aktiveerimist [21].

Interleukiin-2a retseptori geen (IL2RA) koosneb kaheksast eksonist ja kodeerib IL-2 retseptori kompleksi a-ahelat (tuntud ka kui CD25). IL2RA mängib olulist rolli immuunsuse reguleerimisel. IL2RA ekspresseeritakse reguleerivate T-rakkudena, mis, nagu eespool mainitud, on nende funktsioneerimiseks hädavajalik ja vastavalt T-raku immuunvastuse ja autoimmuunhaiguste pärssimiseks. IL2RA geeni see funktsioon näitab selle potentsiaalset rolli T1DM-i patogeneesis, tõenäoliselt koos regulatiivsete T-rakkudega [20].

CYP27B1 geen kodeerib D1-vitamiini-hüdroksülaasi. D-vitamiini olulise funktsiooni tõttu immuunsuse reguleerimisel peetakse seda kandidaatgeeniks. Elina Hepponen ja tema kaastöötajad leidsid, et CYP27B1 geen on seotud T1D-ga. See geen sisaldab tõenäoliselt transkriptsiooni mõjutamise mehhanismi. Uuringu tulemusel on näidatud, et D-vitamiin võib kuidagi pärssida pankrease β-rakkudele suunatud autoimmuunreaktsioone. Epidemioloogilised andmed näitavad, et D-vitamiini toidulisandid võivad häirida 1. tüüpi suhkurtõve tekkimist [15].

Gene CLEC16A (varem KIAA0350), mis väljendavad peaaegu eranditult immuunrakke ja kodeerib valku järjestusega tüüpi lektiini- domeeni C. Ekspessiruetsya lümfotsüütides, eriotstarbeliste APCs (antigeeni esitlevad rakud). Eriti huvitav, et lektiinid C ​​tüüpi, mängivad teatavasti oluline funktsionaalne roll imendumist antigeeni ja esitlemise β rakkudes [11].

Geneetiline analüüs mudelis insuliinsõltuv diabeet seostatud koesobivusantigeeniga hiirtel näitasid, et haiguse arenemisel mängib olulist rolli koesobivusantigeeniga interaktsiooni 10 muud tundlikkuse loci erinevates kohtades genoomi [23].

Arvatakse, et HLA-süsteem on geneetiline determinant, mis määrab pankrease β-rakkude tundlikkuse viiruslike antigeenide suhtes või peegeldab viirusevastase immuunsuse raskust. On kindlaks tehtud, et insuliinsõltumatu suhkurtõve korral on sageli avastatud B8, Bwl5, B18, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4 antigeenid. On näidatud, et BL või B15 HLA antigeenide esinemine patsientidel suurendab diabeedi riski 2-3 korda ja samaaegselt B8 ja B15 esinemine - 10 korda. Dw3 / DRw3 haplotüüpide määramisel suureneb diabeedi oht 3,7 korda, Dw4 / DRw4 - 4,9 ja Dw3 / DRw4 - 9,4 korda [1].

Põhisüsteemi HLA seotud geenide eelsoodumus arengus 1. tüüpi diabeediga tüüpi geenid on HLA-DQA1, HLA-DQA, HLA-DQB1, HLA-DQB, HLA-DRB1, HLA-Dra ja HLA-DRB5. Läbi põhjalikke uuringuid Venemaa ja kogu maailmas, leiti, et erinevate kombinatsioonide alleelide HLA geenide mõju oleneb risk haigestuda 1. tüüpi diabeeti. Kõrge riskiaste seostatud haplotüüpidel DR3 (ORB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB * 0201) ja DR4 (ORB1 * 0401,02,05-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302). Keskmine riskiaste kombineerida haplotüüpidel DR1 (ORB1 * 01-DQA1 * 0101-DQB1 * 0501), DR8 (DR1 * 0801-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402), DR9 (ORB1 * 0902-DQA1 * 0301-DQB1 * 0303) ja DR10 (DRB2 * 0101-DQA1 * 0301-DQB1 * 0501). Lisaks leiti, et mõnedel alleelühenditel on diabeedi arengule kaitsev toime. Need haplotüüpidel kuuluvad DR2 (ORB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602), DR5 (ORB1 * 1101-DQA1 * 0102-DQB1 * 0301) - kõrge kaitse, DR4 (ORB1 * 0401-DQA1 * 0301-DQB1 * 0301); DR4 (ORB1 * 0403-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302) ja DR7 (ORB1 * 0701-DQA1 * 0201-DQB1 * 0201) - keskmine kaitseaste [3]. Tuleb märkida, et I tüüpi diabeedi arengut soodustav sõltuvus elanikkonnast. Näiteks mõned haplotüüpidel populatsioonis on tugev kaitsev toime (Jaapan) ja teine ​​on seotud riski (Skandinaavia riigid).

Uuringu tulemusena avastatakse pidevalt uusi geene, mis on seotud 1. tüüpi diabeedi arenguga. Seega analüüsis Rootsi kodumajapidamistele 2360 SNP markerid kasvukoha koesobivusantigeeniga ja sellega külgneva loci tsentromeeri kinnitati andmed 1. tüüpi diabeediga assotsiatsiooni lookus IDDM1 HLA, kõige ilmekam valdkonnas HLA-DQ / DR. Samuti on näidatud, et osa tsentromericheskoy tipnes ühendused geneetiliseks kodeeriv piirkond inositool 1, 4, 5-trifosfaat retseptori 3 (ITPR3). Arvestuslik rahvaarv risk ITPR3 21,6% -le, mis annab olulise panuse ITPR3 geeni arengule 1. tüüpi diabeet. Dvuhlokusovy regressiooni analüüs kinnitas muutuse mõju ITPR3 geeni arengu kohta 1. tüüpi diabeet, kusjuures see geen erineb tahes kodeeriva geeni molekuli teises klassis koesobivusantigeeniga [24].

Nagu juba mainitud, mõjutavad lisaks geneetilisele eelsoodumusele ka I tüübi diabeedi arengut mõjutavad välistegurid. Nagu hiljutised uuringud on näidanud hiirtega, on üheks neist teguritest immunoglobuliinide ülekandumine patsiendilt autoimmuunsele emale järglastele. Selle transmissiooni tulemusena tekkis diabeet 65% -l järglaste seast, ema immunoglobuliinide edasikandumise blokeerimine järglastele, aga ainult 20% järglasest haigeid [17].

1. ja 2. tüüpi diabeedi geneetiline vastastikune sidumine

Hiljuti saadi huvitavad andmed esimese ja teise tüübi diabeedi geneetilise suhte kohta. Li et al (2001) hindasid levimus perede mõlemat tüüpi diabeedi Soomes ja uuritud II tüüpi diabeet, seost perekonnas on esinenud 1. tüüpi diabeet, anti-glyutamatdekarboksilaze (GADab) ja seotud esimese tüübi diabeedi genotüüpide HLA-DQB1. Siis uuriti 1. ja 2. tüüpi diabeediga segaperemites, kas I tüüpi diabeediga pereliikmete kogu HLA haplotüüb mõjutas 2. tüüpi diabeedi. 695 perekonnast, kus oli rohkem kui 1 II tüübi diabeedihaige, oli 100-l (14%) sugulane ka 1. tüüpi diabeediga. Patsientidel, kellel oli teisel sugupoegadel esinev diabeet, esines sagedamini GAD-i antikehasid (18% versus 8%) ja DQB1 * 0302 / X genotüüpi (25% ja 12%) sagedamini kui II tüübi diabeediga perede patsientidel; ent nende genotüüp DQB1 * 02/0302 oli madalam kui I tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel (4% vs 27%). Segatud perekondade insuliini vastuseks glükoosikoormus oli hullem patsientidel riski haplotüübid HLA-DR3-DQA1 * 0501-DQB1 * 02 või DR4 * 0401/4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302, võrreldes patsientidega ilma nende haplotüüpidel. See asjaolu ei sõltunud GAD-i antikehade olemasolust. Autorid jõudsid järeldusele, et diabeedi tüübid 1 ja 2 on rühmitatud samades perekondades. I tüüpi diabeediga patsientide üldine geneetiline taust soodustab 2. tüüpi diabeediga autoantikehade esinemist ja sõltumatult antikehade esinemist insuliini sekretsiooni vähendamiseks. Nende uuringud kinnitavad ka 1. tüüpi diabeedi ja II tüüpi diabeedi võimaliku geneetilise koostoime HLA lookuse tõttu.

Järeldus

Kokkuvõtteks tuleb märkida, et viimase 10 aasta jooksul on teadlased oluliselt arenenud uuring geneetika ja mehhanism 1. tüüpi diabeet, kuid lõpuni jääb selgusetuks mehhanism pärandist vastuvõtlikkus 1. tüüpi diabeet, ei ole ka ühtset teooria diabeedi arengut, mis selgitaks kõik said selles valdkonnas on andmed. Tundub, et suhkurtõve uurimise peamine fookus peaks nüüd olema suhkurtõvega vastuvõtlikkuse arvuti mudel, võttes arvesse erinevate populatsioonide alleelide diabeedi potentsiaali ja nende suhet üksteisega. I tüüpi diabeedi alguse seisukohalt kõige huvitavam võib olla mehhanismide uurimine: 1) autoreaktiivsete T-lümfotsüütide surma vältimine harkloomi väljavalimisel; 2) peamise histoloogilise kokkusobivuskompleksi molekulide ebanormaalne p-rakuline ekspressioon; 3) tasakaalustamatus autoreaktiivsete ja regulatoorsete T-lümfotsüütide vahel, samuti funktsionaalsete sidemete otsimine liidese diabeediga seostumiskohtade ja autoimmuunsuse arengu mehhanismide vahel. Arvestades viimaste uuringute tulemusi, on teatud optimismiga võimalik eeldada, et diabeedi arengu geneetiliste mehhanismide täielik avalikustamine ja pärilikkus ei ole väga kaugel.

1. ja 2. tüüpi diabeedi geneetiline eelsoodumus

Üks haiguse põhjusi on diabeedi geneetiline eelsoodumus. Lisaks on mitmeid eksogeenseid tegureid, mis suurendavad selle manifestatsiooni ohtu.

Suhkrutõbi on tänapäeval patoloogia, mida ei saa käsitleda tervikuna.

Seega peab diagnoositud patsient vastama kogu arsti soovitustele ja juhistele kogu elu jooksul, sest haigust ei saa täielikult ravida.

Mis haigus on?

Suhkurtõbi on haigus, mis tekib endokriinse häire tõttu. Oma arengu ajal rikutakse keha kõiki ainevahetusprotsesse.

Insuliinihormooni tootmise puudumine või selle tõrjumine organismi rakkudes põhjustab suures koguses glükoosi veres. Lisaks esineb veemetallismi talitlushäire, on dehüdratsioon.

Praeguseks on patoloogilise protsessi kaks peamist tüüpi:

  1. 1. tüüpi diabeet. See areneb insuliini mittetootmise (või ebapiisavate koguste tõttu) tekke tõttu kõhunäärega. Sellist tüüpi patoloogiat peetakse insuliinist sõltuvaks. Inimesed, kes kannatavad selle diabeedivormi kujul, sõltuvad pidevast hormooni süstimisest kogu elu jooksul.
  2. 2. tüüpi diabeet on insuliinist sõltumatu patoloogiline vorm. See tekib sellepärast, et keha rakud ei tunne enam kõhunäärme poolt toodetud insuliini. Seega on veres glükoosi järkjärguline kogunemine.

Harvematel juhtudel võivad arstid diagnoosida teist tüüpi patoloogiat, mis on rasedusdiabeet.

Sõltuvalt patoloogia vormist võivad selle arengu põhjused olla erinevad. Pealegi on alati selle haiguse üldine tegur.

Olulist rolli mängib diabeedi geneetiline olemus ja selle geneetiline eelsoodumus.

Päriliku teguri mõju patoloogia ilmingule

Suhkruhaiguse korral võib esineda pärilik tegur. Sellisel juhul mängib olulist rolli haiguse ilmingu vorm.

I tüüpi diabeedi geneetika peaks ilmnema mõlemast vanemast. Statistika näitab, et emasest haigusest tingitud insuliinist sõltuva vormi kalduvus avaldub ainult umbes kolme protsendini sündinud lastest. Samal ajal tõuseb tema isa pärilikkus 1. tüüpi diabeedi suhtes veidi ja jõuab kümme protsenti. See juhtub, et mõlema vanema patoloogiline areng võib tekkida. Sel juhul on lapsel suurenenud risk 1. tüüpi diabeedi vastu, mis võib ulatuda seitsekümmend protsenti.

Insuliinist sõltuvat haigusseisundit iseloomustab päriliku teguri kõrgem mõjuaste. See on tingitud asjaolust, et isikul on diabeedi geneetiline eelsoodumus. Meditsiinistatistika kohaselt on ligikaudu 80% risk, et diabeedi geen avaldub lapsele, kui üks vanematest on patoloogia kandja. Samal ajal tõuseb 2. tüüpi diabeedi pärilikkus peaaegu sada protsenti, kui haigus on mõjutanud nii ema kui ka isa.

Suhkruhaiguse esinemise korral ühes vanemas peab suhkrupeedi geneetilised aspektid emaduse planeerimisel pöörama erilist tähelepanu.

Seega peaks geeniteraapia olema suunatud suurema riski kõrvaldamisele lastel, kellel on vähemalt üks vanematel II tüüpi diabeedi diagnoos. Praeguseks ei ole sellist tehnikat, mis hõlmaks geneetilise eelsoodumuse käsitlemist.

Samal ajal võite järgida erimeetmeid ja meditsiinilisi soovitusi, mis vähendavad riski, kui tal on diabeediga eelsoodumus.

Millised muud riskitegurid eksisteerivad?

Eksogeensed põhjused võivad soodustada diabeedi ilmnemist.

Tuleb meeles pidada, et päriliku teguri olemasolul suureneb diabeetiline risk mitu korda.

Rasvumine on teine ​​patoloogia põhjus, eriti teise tüübi diabeet. On vaja hoolikalt jälgida nende kehakaalu nende inimeste kategooriate jaoks, kellel on rasvade hoovuste tase vööl ja kõhul. Sellisel juhul on vaja kehtestada igapäevase toiduse täielik kontroll ja vähendada järk-järgult kehakaalu normaalse tasemeni.

Peamised tegurid, mis soodustavad haiguse arengut, on järgmised:

  1. Ülekaalulisus ja ülekaalulisus.
  2. Tugev stress ja negatiivsed emotsionaalsed šokid.
  3. Säilitada inaktiivne elustiil, kehalise aktiivsuse puudumine.
  4. Varem nakkushaigused on üle kantud.
  5. Hüpertensiooni manifestatsioon, mille vastu arterioskleroos avaldub, kuna mõjutatud anumad ei saa täielikult kõiki organeid normaalse verevarustusega, kannatab kõige enam kõhunäärme ja põhjustab diabeedi.
  6. Teatavate ravimirühmade heakskiitmine. Eriti ohtlikud on tiasiidide, teatud tüüpi hormoonide ja diureetikumide, tuumorivastaste ravimite väljastamise ravimid. Seepärast on oluline, et ei raviks ise ega võtaks mingeid ravimeid ainult arsti poolt ettenähtud viisil. Vastasel juhul selgub, et patsient ravib ühte haigust ja selle tulemusena saada diabeet.
  7. Günekoloogiliste patoloogiate esinemine naistel. Enamasti võib diabeet esineda selliste haiguste nagu polütsüstiliste munasarjade, preeklampsia tagajärjel lapse raseduse ajal. Kui tütar sünnitab ka üle nelja kilo kaaluva lapse, võib see kujutada endast ohtu patoloogia arengule.

Ainult korralikult valitud diabeedi dieediteraapia ja hea toitumine vähendavad haiguse tekkimise ohtu. Eriline roll peab olema seotud ka igapäevase füüsilise koormusega, mis aitab tarbijalt ülemäärast energiat kulutada, samuti on see positiivne mõju veresuhkru normaliseerimisele.

Autoimmuunhaigused võivad esile kutsuda ka esimese tüübi diabeedi põhjuseid, sealhulgas kroonilise vormina türeoidiit ja kortikosteroidhormoonide puudulikkus.

Meetmed haiguse arengu tõenäosuse vähendamiseks?

Suurepärane profülaktiline aine päriliku faktori manulusel võib olla füüsiline aktiivsus. Isik valib, mida talle meeldib - igapäevane jalutuskäik värskes õhus, ujumine, jooksmine või jõusaali kasutamine.

Suureks abistajaks võib olla jooga, mis mitte ainult parandab füüsilist seisundit, vaid aitab kaasa ka emotsionaalsele tasakaalule. Lisaks vabanevad sellised meetmed rasvade liigse kogunemise eest.

Kahjuks on võimatu kõrvaldada pärilik tegur, mis võib põhjustada diabeedi tekkimist. Seetõttu on vaja teisi ülaltoodud põhjuseid neutraliseerida:

  • vältida stressi ja mitte olla närviline;
  • jälgige oma toitumist ja harjutades regulaarselt;
  • hoolikalt valima ravimeid teiste haiguste raviks;
  • pidevalt tugevdada immuunsüsteemi, et vältida nakkusliku haiguse ilmnemist;
  • õigeaegselt läbima vajalikud meditsiinilised uuringud.

Toitumise osas on vaja välja jätta suhkru- ja magusat toitu, jälgida tarbitud toidu hulka ja kvaliteeti. Lihtsalt seeditavaid süsivesikuid ja kiirtoitu ei tohi kuritarvitada.

Lisaks sellele, et määrata haiguse arengu olemasolu ja võimalust, võite teha mitmeid meditsiinilisi katseid. See on kõigepealt antagonistlike rakkude olemasolu analüüs pankrease beeta-rakkudele.

Kindlasti küsige oma arstilt, kuidas valmistada vere annetamist suhkru jaoks ja geneetilist eelsoodumust. Kere normaalses seisundis peaksid uuringu tulemused näitama nende puudumist. Ka tänapäevane meditsiin võimaldab sellistes antikehade avastamist laborites spetsiaalsete testimissüsteemide olemasolul. Selleks peab inimene venoosset verd annetama.

Käesolevas artiklis esitatud video arst ütleb teile, kas diabeet on pärilik.

Diabeedi geneetilised aspektid

Vastavalt tänapäevasele klassifikatsioonile on suhkurtõbi (DM) jaotatud 1. ja 2. tüüpi diabeediks, millel on palju kliinilisi, immunoloogilisi ja geneetilisi erinevusi. Suhkruhaiguse eelduseks on mitmed geenid. Lisaks geneetilistele teguritele on diabeedi tekkega kaasatud keskkonnategurid, mistõttu seda patoloogiat nimetatakse õigustatult multifaktoriaalseteks haigusteks.

1. tüüpi diabeet. kirjutades inimgenoomi uuringuid kasutades paneeli vysokopolimorfnyh dinukleotiidis mikrosatelliitmarkerit, rohkem või vähem ühtlaselt üle kogu genoomne DNA näitas juuresolekul erinevates kromosoomides arvukatel loci kaasatud eelsoodumus üle DM1, millest üheks peamiseks locus IDDM1. See lokus paikneb kromosoomil 6p21.31 ja asub kuni 20 sentimeetri ulatuses, lookus identifitseeritakse II klassi peamise koesobivuskompleksi geenide või II klassi HLA süsteemide geenide geenidega.
IDDM1 lookuse tähtsust 1. tüübi diabeedi pärilikus küsimuses käsitletakse üksikasjalikult hiljuti avaldatud raamatus (Chistyakov DA ja Dedov II, 1999). Läbi mitmeid uuringuid meie riigis ja välismaal selgus, et eelsoodumus kõrge risk tüüp 1 diabeet kombineeritakse haplotüüpidel DR3 (ORB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB * 0201) ja DR4 (ORB1 * 0401,02,05-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302). Mõõduka riskiga eelsoodumus on kombineeritud HLA haplotüüpidega DR1 (DRB1 * 01-DQA1 * 0101-DQB1 * 0501); DR8 (DR1 * 0801-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402): DR9 (DRB1 * 0902-DQA1 * 0301-DQB1 * 0303); DR10 (DRB2 * 0101-DQA1 * 0301-DQB1 * 0501). Kaitsev toime suurel määral võimalik 1 diabeedi arengu kombineerida haplotüüpidel DR2 (ORB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602) ja DR5 (ORB1 * 1101-DQA1 * 0102-DQB1 * 0301) ja mõõduka - DR4 (ORB1 * 0401 -DQA1 * 0301-DQB1 * 0301); DR4 (DRB1 * 0403-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302) ja DR7 (DRB1 * 0701-DQA1 * 0201-DQB1 * 0201).

Kuid nagu on rõhutanud E. Kawasaki jt rõhutavad, et diabeedi 1 vastuvõtlikkuse pärimise mehhanismi dešifreerimine ei ole kaugeltki kõigi selle komponentide koostoime täielikku mõistmist ja mõistmist. HLA klass II geenide erinevate alleelide diabetogeensuse hindamiseks on vaja läbi viia molekulaarseid simulatsioone. See on tingitud asjaolust, et populatsiooniuuringud annavad suhteliselt häid tulemusi suhkruhaiguse seostamiseks HLA geenidega, mida määravad esimese sugupõlve vanemad ja sugulased. Peale selle on mõned HLA geenide haplotüübid ühes populatsioonis (Norra perekond), ükskõiksed ja isegi kaitsvad teistes populatsioonides (Jaapanist pärinevad perekonnad) diabeetilised.
Tuleb rõhutada, et haiguse areng nõuab HLA süsteemse geeni alleelide esinemist, mis soodustavad diabeedi arengut, kuid nende esinemine konkreetses indiviidis ei ole haiguse arenguks veel piisav. 1. tüüpi diabeedi eelsoodumust ei vahenda mitte ainult HLA süsteemi spetsiifilised alleelid, vaid see on tingimata seotud ka paljude teiste geenidega.
Uuringud on näidanud, et J. Todd et al. Tuvastas veel 15 erinevat loosi, mis paiknevad kromosoomides ja osalevad diabeedi tundlikkuse pärandis. Üks neist lootsidest oli uuritud üksikasjalikult: see on ülaltoodud IDDM1 lookus, mis asub HLA II klassi kromosoomis 6p21,31 ja millel on kõige suurem mõju suhkruhaigusele 1 geneetilisele vastuvõtlikkusele; Sellele järgneb IDDM2 lookus, mis paikneb kromosoomis 11 asuva insuliingigeeni 5 'otsas (11p15.5). See lookus on polümorfne ja koosneb kordustest (VNTR), millel on kaks peamist alleelide klassi. III klassi alleelid (pikad alleelid) esindavad 200 koopiat kordustest ja neil on üldiselt kaitsefunktsioon (kui need on olemas, vähendab diabeedi tekke risk 70% võrra), samal ajal kui I klassi alleel (lühikesed alleelid, kordub 23-63) on 30-40 korduste koopiad ja vahendab retsessiivset tüüpi diabeedi tundlikkust.

Hiljutised uuringud on näidanud, et need alleelid avaldavad spetsiifilist mõju diabeedi arengu kõrgele esinemisele erinevates populatsioonides, sealhulgas Jaapanis. Mitte kõik kordused ei ole samaväärsed (või seotud) diabeedi eelsoodumusega. Seega võib korduse alleel 42 või alleel 814 olla kaitsva rolliga (T. Amata jt, 1997; S.T.Bennett jt). IDDM2 lokuse uurimine 71 baski perekonda, I. Urrutia jt. identifitseeris I klassi 14 alleeli ja näitas, et alleel 814 ei soodusta suhkurtõve esinemissageduse suurenemist. 1. VNTR võib mõjutada proinsuliini geeni ekspressiooni harknäärmes. III klassi alleelide olemasolul esineb pankreases proinsuliini madal ekspressioon, kuid proteesil on proinsuliini (A. Pugliese et al.) Kõrge ekspressioon. Nende andmete põhjal soovituslikke et peptiidid proinsuliin / insuliini võib toimida autoantigeenide kompleksiruyas tüümuses immunokompetentsete rakud koeühtesobivuse süsteemi (HLA analoog süsteem), mis toob kaasa tolerantsuse proinsuliinitaoliste reaktiivsed T-rakke. Pankrease saarerakkude [(pro) insuliini, GAD65 ja GAD69] erinevate antigeenide integratsiooni uurimine geenidega HLA DR, A. Geluk jt. (1998) näitasid, et on olemas selge korrelatsioon antigeeni ja afiinsus HLA-DR integraatorit GAD65 Diabeedi 1. Peale negatiivse selektsiooni võime harknääre insuliinile koos HLA DR2, kui, seletab ilmselt madala autoreaktiivsus insuliini sellised isikud. Proinsuliin seega võib toimida primaarse antigeeni 1. tüüpi tagajärg on see interaktsioon juuresolekul proinsuliinitaoliste reaktiivsed T-rakud, mis omavad kõrget riskitegurit I astme suhe ning puudumisel insuliidi ja diabeediga NOD transgeensete hiirtega proinsuliinil.

Samuti on üksikasjalikult uuritud IDDM3 lokus, mis paiknes hiirtel kromosoomis 3 ja inimestel kromosoomiga 15q26, kus interleukiin (IL-2) geen asub lähedalasuvas piirkonnas. On leitud, et NOD hiirtel on IL-2 sekretsioon märkimisväärselt vähenenud võrreldes hiirtega, mis on diabeedi arengule vastupidavad. See erinevus on tingitud IL-2 geeni esimese eksoni polümorfismist. Selles piirkonnas NOD-näitas hiirte aminohappe asendust proliini ja olemasolu vahetükid - seriin-proliin-seriin-treoniin ( "sisestamise" -SSPT), mis tagavad teket järgmine järjestus - glutamiinhape-proliin-seriin-treoniin (PEST), et nagu P. Denny jt NOD hiirtel destabiliseerib see vastav valk, mis põhjustab enese-tolerantsuse ja autoimmuunvastuse alguse. On näidatud, et 1. tüüpi diabeediga patsientidel on IL-2 taseme langus veres. See näitab, et IL-2 normaalne sekretsioon on teatud autoimmuunprotsessi võimaliku initsieerimise vastu mingi "kaitse" ja "profülaktiline tegur".

Tundlikkus lookus DM1-IDDM4 lokaliseeritakse kromosoomile 11q13; IDDM5 lookuse kromosoom 6q25; IDDM6 lookus 18q kromosoom; IDDM7 lookus-kromosoom 2q31-q33; IDDM8 lookuse kromosoom 6q25-27; locus IDDM9 - kromosoom 3q21-25; locus IDDM10 - kromosoom 10p.11.2; locus IDDM11 - kromosoom 14q24.3-q31; locus IDDM12 - kromosoom 2q31; locus IDDM13 - kromosoom 2q33; lookus IDDM15 - kromosoomil 6q21 ja nn locus DXS106 - kromosoomil Xq. geeni loci tekkimisel osalevad diabeet, on lokaliseeritud mitu kromosoomi, kuid kaks neist - 6. (loci IDDM1, IDDM5, IDDM8, IDDM15) ja 2. (IDDM7, IDDM12, IDDM13) pakuvad erilist huvi, sest. Nad tuvastasid 7 15-st geenist, mis olid seotud diabeedi tundlikkusega. Kuid mitte kõik loetletud geenid ei mõjuta suhkruhaiguse vastuvõtlikkust perekondlikule ühendusele. Seega on IDDM1 lookus (HLA geenid) ainult 32%, IDDM2 - 10%; IDDM4 - 2%; IDDM5 - 5%; IDDM6 - 4%; IDDM7 - 5%; IDDM8 - 13%; IDDM9 - 8%, IDDM10 - 14%, DXS106 - 7%. IDDM3, IDDM11, IDDM12, IDDM13, IDDM15 loci sissemakset pole veel kindlaks tehtud. Seega on vastuvõtlikkus diabeedi vastu vahendatud märkimisväärse geenigrupi rühmaga.

Ei ole mingit kahtlust, et üksikute geenide tähtsus suhkurtõve vastuvõtlikkuses 1 ei ole lõplik ja rafineeritakse perekondliku tundlikkuse ülekandumise mehhanisme suhkurtõve 1 korral, siis hinnatakse iga geeni olulisust. Seda kinnitab näiteks asjaolu, et hiljuti J. Fu et al. (1998) uurisid tähtsust lookus IDDM13, kromosoomis 2q33, eelsoodumus 1. tüüpi diabeediga Jaapani populatsioonist näitas, et alleelne markerid (D2S301, D2S143, D2S137), mis asub samas piirkonnas, on ebavõrdne koos kasvukohta IDDM13. Selgus, et IDDM13 lookus on D2S137, kuid mitte D2S301 või D2S143, omavahel tasakaalus. Nendes autorid küsitletud patsientidest sagedus alleelide HLA kõrge riskiga oli oluliselt madalam juuresolekul alleelide D2S137, mis võimaldas teha eeldusel, et locus IDDM13 on märkimisväärne panus eelsoodumus diabeet ilma geenilookus IDDM1, st HLA geenid. Hoolikalt järeluuringuks kromosoomi 2 abiga nn multi-point analüüs (L. Esposito et al.) Reis sugulased 960 perekondade 8 erinevast riigist on näidanud, et lühike osa kromosoomist 2q31-q35 lookus Lisaks IDDM7, IDDM12 ja IDDM13 lokaliseeritud geeni kandidaadid NRAMP1, IA-2 geen ja Il-1 geeniklaster.

Seega on geneetiline eelsoodumus DM1-le vahendatud mitme geenirühmaga. Mõned geenid, mis viivad teatud geenide ekspressiooni ja nende koostoimet pika perioodi protsesside algatamisel ja säilitamisel, mis on suunatud b-rakkude hävitamisele ja insuliinipuuduse järkjärgulisele arengule, jäävad veel lõpuni aru.
Uuringud on kinnitanud diabeedi multifaktoriaalset etioloogiat ja välistegurite olulist rolli diabeedi arengus. Geneetiline eelsoodumus on häiritud glükoositaluvuse arendamisel oluline, kuid diabeedi arengul on juhtiv roll väliste teguritega, mis põhjustavad geneetiliselt soodsa taustaga kliiniliselt ilmselge diabeedi tekkimist.
2. tüüpi diabeet on heterogeenne haigus, mida iseloomustab metaboolsete häirete kompleks, kuid selle haiguse iseloomulikud tunnused on insuliiniresistentsus ja b-rakkude funktsiooni erinevus. Praegu sisaldab diabeet ainult neid diabeedi juhtumeid, mille patogenees on seotud mitme geeniga. Diabeet, mis esineb II tüüpi suhkurtõve kliinilise pildiga ja mis kuulus diabeedi 2. rühma eelmistesse WHO klassifikatsioonidesse (1980, 1985), kuid mille patogenees on viimastel aastatel kindlaks tehtud, on tingitud teatud geenide (MODY ja muud tüüpi) häiretest ; Vastavalt uuele klassifikatsioonile (ADA, 1997, WHO, 1998) on need geenid jagatud eraldi rühma ja neid käesolevas aruandes ei käsitleta.

Diabeedi haiguse patogeneesi molekulaarne alus ei ole täielikult välja selgitatud. 2. tüüpi diabeedi pärimine on polügeenne. Siiski pole veel ühist seisukohta, milline loetletud teguritest (insuliiniresistentsus või b-raku funktsiooni defekt) on esmane. Hüperglükeemia ise võib olla nii insuliiniresistentsuse kui ka b-rakkude puudulikkuse põhjus. Uuringud, sealhulgas rahvastiku uuringud, näitavad, et insuliiniresistentsus on tõenäoliselt esmane. Seega, S. Lillioja jt, Pima indialaste tulevastel uuringutel näitasid, et neil tekkis insuliiniresistentsus juba ammu enne glükoositaluvuse häire tekkimist; Diabeedi levimus selles populatsioonis on kõigi maailma rahvastikurühmade hulgas kõige suurem. Vastavalt KM Flegal jt. Diabeedi levimusele Ameerika Ühendriikides on rahvuste lõikes märkimisväärne erinevus ja see on 5% kaukaaslaste seas, 10% aafrika ameeriklaste seas, 16% kubikos, 24% meessegi-ameeriklased, 26% puerto-ricans Pima - 35% ja vanuserühmas 55-64 aastat - isegi kuni 70%. Need andmed kahtlemata osutavad geneetilise faktori olulisele mõjule suhkurtõve 2 pärilikkusele ja viitavad sellise eelsoodumuse polügeensele olemusele.

Välised või leebe tegurid patogeneesis 2. tüüpi diabeedi ka mitmed ning mõned neist teguritest võib olla ülekaalulisus, eriti kesk- või kõhu tüüpi rasvumine, samuti patsiendi vanusest, kehaline aktiivsus, rasedus ja teised. Põdevatel patsientidel rasvumine, kaalukaotus vähendab esialgse glükoosi kontsentratsiooni ja vastuseks söögikordale. Patsientide toitja ületamise tagajärjel kaasneb hüperglükeemia ja tühja kõhu hüperinsulineemia ning insuliini sekretsiooni vähenemine toiduna. Hüperinsulineemia on diabeedi arengu väga varases staadiumis üks esimesi ülekaalulisuse märke, kui süsivesikute ainevahetust ei ole veel toimunud. Nagu näitavad uuringud H.Beck-Nielsen ja L.C. Kirst, hüperinsulineemia koos eelneva diabeetilise seisundiga on keha vajalik kompenseeriv vastus metaboolsele insuliiniresistentsusele, mis on üleelanud ja ülekaaluline. Seda toetab töö C. Chen et al., Mis insuliiniresistentsemad spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel näitasid suurenenud geenide ekspressiooni GLUT-2 ja glükokinaas, mis seletab normaalse taseme veres glükoosi juuresolekul hyperinsulineemia neil loomadel. B-rakkude funktsionaalse aktiivsuse langus pikka aega ülekaalulisuse korral põhjustab süsivesikute ainevahetust ja diabeedi arengut. Ei ole välistatud, et selle häire mehhanismidesse on kaasatud ka geneetilised tegurid. Uurides sekretsiooni ja insuliini toime, samuti määra maksas glükoosi ühemunakaksikutega ebakõlaliste 2. tüüpi suhkurtõve, A. Vaag jt.. näitavad, et vähene insuliini sekretsiooni arendab mitu aastat enne arengule hüperglükeemia indiviididel geneetiline eelsoodumus diabeeti. See näitab, et b-rakkude geneetilise eelsoodumuse korral diabeedi ja rasvumise juuresolekul ei saa insuliiniresistentsuse kompenseerimiseks piisavalt pikka aega piisavat insuliini eristada.

Viimastel aastatel on saadud uued andmed diabeedi patogeneesi kohta. 2. B-rakkude insuliiniresistentsuse ja b-rakkude düsfunktsiooni suhe diabeedi patogeneesis 2 erineb nii üksikute populatsioonide kui ka sama populatsiooni konkreetsete patsientide seas. Ei ole selge, milline kahest loetletud puudustest on esmane. Niisiis, Pima insuliiniresistentsuse eelneb diabeet 2. Sugulased I astme sugulased patsienti 2. tüüpi diabeedi perioodil, kui uuring on kättesaadav enam normaalne glükoositaluvust, on näidanud vähenemist insuliinitundlikkust lihaste juuresolekul oluliselt hyperinsulinemian. Samal ajal on suhkurtõvega 2 patsientidel, kellel on haiguse varases staadiumis normaalne või pisut vähenenud kehakaal, esineb insuliinenopeenia.
Suhkruhaiguse insuliiniresistentsuse põhjused on heterogeensed. Insuliiniresistentsuse kujunemisel on selgelt nähtavad kaks komponenti: geneetiline (pärilik) ja omandatud. Võrreldes kontrollgrupiga on sugulased suguluses, kellel on vähenenud või isegi normaalne glükoosi tolerantsus suguluses, insuliiniresistentsus. Suhkurtõvega 2 monotsügootsetel kaksiksidel on insuliiniresistentsus ka suurem kui mitte-diabeetiliste kaksikutega võrreldes. Insuliiniresistentsuse omandatud komponent on juba diabeedi alguses ilmne. On näidatud, et olemasolev mõõdukas insuliiniresistentsus esimese sugupõlvede sugulastel, säilitades samal ajal normaalse glükoositaluvuse, süveneb märkimisväärselt, kui nende süsivesikute ainevahetus on häiritud. Sarnased andmed saadi monosigootiliste kaksikseinte uuringute läbiviimisel.

Suhkruhaiguse 2 insuliiniresistentsuse arengu mehhanismid on samuti heterogeensed. Kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et üks insuliiniresistentsuse põhjusi on selgelt väljendunud glükoosi toksilisus (pikaajaline hüperglükeemia). Glükoosi toksilisus aitab kaasa b-rakkude desensibiliseerimisele, mis väljendub nende sekretoorse aktiivsuse halvenemises.
Mõned aminohapped, eriti glutamiin, mõjutavad oluliselt insuliini toimet, moduleerides glükoosi imendumist; Nendel juhtudel on desensibiliseerimine heksosamiini ainevahetusproduktide (heksosamiini šundi) moodustumise tagajärg. Glutamiin ja fruktoos-6-fosfaataminotransferaas on vajalikud fruktoos-6-fosfaadi muundamiseks glükoosamiin-6-fosfaadiks ja selle šundi normaalseks toimimiseks. Vabadel rasvhapetel on glükoosi oksüdeerumisest (Randle tsükkel) inhibeeriv toime ja nad osalevad insuliiniresistentsuse säilitamises ja suurendamises.
Insuliiniresistentsuse põhjus võib olla insuliini retseptori geeni mutatsioon. S.I. Taylor ja D.E. Moller, insuliini retseptori mutatsioonid tuleks jagada 5 klassi: 1) mutatsioonid, mis põhjustavad retseptori biosünteesi kiiruse langust; 2) mutatsioonid, mis mõjutavad rakusisest transporti ja translatsioonijärgset töötlemist; 3) mutatsioonid, mis põhjustavad insuliini siduva defekti; 4) mutatsioonid, millega kaasneb retseptori türosiini kinaasi aktiivsuse langus, ja 5) mutatsioonid, mis kiirendavad insuliini retseptori lagunemist.

I klassi mutatsioonid hõlmavad insuliini retseptori geeni koodoni nr 897 "mõttetuid" mutatsioone, millega kaasneb insuliini retseptori geeni mRNA taseme märgatav langus. On leitud insuliini retseptori geeni üle 30 punkti mutatsiooni, sealhulgas II klassi kuuluvaid ja erinevate diabeedivormide, sealhulgas 2. tüüpi suhkurtõve, millele on lisatud insuliiniresistentsus, identifitseerimiseks. Mitu mutantset retseptorit iseloomustavad defektid posttranslatsiooni modifitseerimisel. Sellisel juhul võib sellise mutatsiooniga kaasneda: a) retseptori transpordi defekt rakupinnale, b) retseptori afiinsuse vähenemine või c) ei mõjuta retseptori funktsionaalset aktiivsust. Kirjeldatud III klassi mutatsioonide hulgas tuleb märkida insuliini retseptori 2 mutatsiooni, millega kaasneb retseptori võime vähenemine seonduda insuliiniga (afiinsuse vähenemine) ja mutatsioon, mis põhjustab insuliini retseptori afiinsuse suurenemist. IV klassi, on järgmised: a) mutatsioonid subediitsy b-retseptor, mille tulemusena väheneb insuliini stimuleeritud retseptori türosiini kinaasi (kustutatud eksonite 17-22 koodon mutatsioon 1109 yukstamembrannogo domeeni mutatsioon, mille mutatsioonid järsult väheneb IRS-1 fosforülatsioonisubstraadi või kinaas-1 ja insulinretseptorny muu); b) ekstratsellulaarse domeeni mutatsioonid, millega kaasneb ka türosiini kinaasi aktiivsuse pärssimine; c) kinaasipuudulikke mutatsioone, millega kaasneb insuliiniretseptori kompleksi endotsütoosi vähenemine ja vähese regulatsiooni "allareguleerimise" rikkumine; d) insuliiniresistentsust põhjustavad kinaasi vaegus mutatsioonid; Glutamiin460 mutatsioone (GLU460) nimetatakse V klassi mutatsioonideks, millega kaasneb insuliini retseptori degradatsiooni kiirenemine.

Insuliiniresistentsuse mehhanismide selgitamiseks saadi täiendavaid eksperimentaalandmeid.
Y. Terauchi jt Me saime hiirte rühma DM2 mudeliga, millel puudub CIR-1 geen, millele on lisatud insuliiniresistentsus ja glükokinaasi geen, mis avaldub insuliini sekretsiooni vähenemisega. See kahekordne defekt viib diabeedi arenguni, mida iseloomustab basaalne hüperinsulineemia ja insuliini sekretsiooni vähenemine vastusena glükooskoormusele. Selle CIR-1 genotüübiga loomadel on märgitud b-rakkude hüperplaasia ja mitte-endokriinsete rakkude diferentseerumise tunnused b-rakkudeks. Need muutused peegeldavad insuliiniresistentsusest tingitud kompensatsioonilist hüperinsulineemiat, mis teatud määral peegeldab inimestel suhkruhaigusega insuliiniresistentsuse ja hüperinsulineemia seost.
Uurimistulemuste tõlgendamine, A.B.Jenkins ja L.H. Storlien usub, et SIR-1 düsfunktsioon loomadel viib insuliini bioloogilise signaali ülekande blokeerimisele, mis omakorda on b-rakkude hüperinsulineemia ja hüperplaasia põhjus.
Nagu teada, on insuliini hüpoglükeemiline toime tingitud glükogeeni sünteesi aktiveerimisest maksas ja skeletilihases. Lihaste glükogeeni süntaas on peamine ensüüm glükoosi mitteoksüdatiivseks vahetamiseks. Ensüümi aktiivsuse rikkumisega kaasneb insuliini ja insuliini resistentsuse bioloogilise aktiivsuse vähenemine. Glükogeeni sünteesi aktiivsuse mitmed puudused põhjustavad glükogeeni sünteesi vähenemist II tüüpi diabeediga patsientidel (A.W. Thorburm jt). Insuliiniresistentsuse esinemine võib olla tingitud insuliini retseptori geeni mutatsioonist, 2. tüübi heksokinaasi geeni, CIR-1 geeni ja 1 tüüpi proteiini fosfataasi regulatoorse alaühiku (Y. H. Chen jt) mutatsioonist.

Inimese glükogeeni süntaasi tüüp 1 koosneb 737 aminohappejäägist ja 4-liikmelistel imetajatel tuvastatud positsioonil 416 asuva metioniini olemasolu näitab selle aminohappe olulisust ensüümi bioloogilise toime säilitamisel. M. Orho jt näitas glükogeeni süntaasi geeni (G464S) mutatsiooni, kuid selle lokaliseerimine oli metioniini suhtes distaalne. Teine uuring viidi läbi glükogeeni süntaasi geeni analüüsil 244-l diabeedihaigetel ilma rasvumiseta ja 181-st Jaapani populatsiooni kontrollrühmas. H. Shimomura et al. Geeni aminohappejärjestuse uurimine võimaldas meil tuvastada 2 uut "mõttetu" mutatsiooni: metioniini valemiks positsioonis 416 eksoni 10 (M416V) ja proliinist alaniini B11-eksoni positsioonile 442 (P442A). Jaapanis esineb M416V muteerumist sageli (II tüüpi diabeediga patsientidel 13,7% ja kontrollgrupis 9,7%); erinevus pole usaldusväärne. Kuid insuliini tundlikkuse indeks oli II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli glükogeeni süntaasi M416V geeni mutatsioon, oluliselt madalam kui diabeediga patsientidel, kellel seda mutatsiooni ei olnud. See näitab selgelt, et mutageen M416V glükogeeni sünteesi geenis on Jaapani populatsioonis üks suhkruhaiguse 2 insuliiniresistentsuse põhjustest.

Aktiveerimine glükogeeni sünteesi skeletilihastes vastust insuliin tuleneb kinaasi aktiivsuse pärssimist - 3 korraga aktiveerida glükogeensüntaasile ja valgufosfataas - 1, muutes seeläbi suhet mitteaktiivsete fosforüülitud seisundi glükogeensüntaasile ja aktiivse defosforüüliti olekus. Glükogeeni süntaasi kinaas-3 on glükogeeni sünteesi oluline regulaat skeletilihastes, mida inimestel esindavad selle valgu isovormid: kinaas-3a ja glükogeeni süntaasi kinaas-b.
Gene glükogeeni süntaasi kinaas-3a lokaliseerub kromosoomi 19q13.1-q13.2 ja geeni glükogeeni süntaasi kinaas-3b kromosoomil 3q13.3-Q21 (L. Hansen jt.) Ja loomulikult matutsiya kontrollivate geenide sünteesi 3-kinaas, kaasneb insuliiniresistentsus, hüperinsulineemia ja glükogeeni sünteesi häired. Koos glükogeeni süntaasi aktiivsuse vähenemisega suhkurtõve 2 korral on tuvastatud ensüümi normaalne sisaldus ja glükogeeni süntaasi mRNA ekspressiooni vähenemine skeletilihastes. Kultuuris lihasrakkudes skeletilihastes patsienti 2. tüüpi (R. R. Henry jt.) Ja peamine müoblastidest kultuuride, võetakse insuliiniresistentsemad üksikisikute, kuid ilma diabeedi (B.D.Thompson jt.), Selgus vähenemine glükogeeni süntaasi aktiivsust.
Seega võib 2. tüübi diabeediga patsientidel põhjustada insuliini resistentsust ja sellega kaasnevat kompenseerivat hüperinsulineemiat tingituna kinaasi 3a või 3b-glükogeensüntaasi aktiivsuse vähenemisest, samuti glükogeensüntaasi või 1. tüüpi proteiini fosfataasi aktiivsusest.

Rasvkoe täidab mitte ainult energia ladestumise funktsiooni, vaid on ka mitmete hormoonide (leptiin, prostaglandiinid) moodustumise koht, sealhulgas insuliini toimet inhibeeriv tegur. Selline aine on kasvaja nekroosifaktor (a-TNF), mille suurenenud ekspressioon tekib rasvumisel nii rasvkoes kui ka lihastes. Insuliini resistentsusega kaasneb α-TNF mRNA rasvkoes ekspressiooni suurenemine. A-TNF-i neutraliseerumine toob kaasa insuliini toimemehhanismi paranemise skeletilihastes ja rasvkoes, samas kui maksas seda toimet ei täheldatud.
A-TNF-i mõju mehhanism insuliiniresistentsusele on vahendatud mitmel viisil. Ühelt poolt pärsib see substraadi insuliiniretseptori-1 ja insuliini retseptori ning eriti selle b-subühiku insuliini poolt stimuleeritud fosforüülimist, mis väljendub hormonaalse signaali transduktsioonist ja insuliini bioloogilisest toimest. Lisaks vähendab a-TNF GLUT-4 sünteesi eest vastutava geeni ekspressiooni, millega kaasneb vastava mRNA vähenemine. In vivo ja in vitro uuringud on näidanud, et selle α-TNF-i toimega kaasneb glükoositaluvuse vähenemine rasvkoes; See toime avaldub märkimisväärselt väiksemates doosides, mis on vajalikud GLUT-4 geeni ekspressiooni pärssimiseks. Tuleb märkida, et α-TNF "alandab" GLUT-4 geeni ekspressiooni rasvkoes, samas kui selle glükoosi transporteri geeni ekspressioon lihastes jääb praktiliselt intaktseks, kuid hoolimata sellest on ülekaalulistel loomadel suurem tundlikkus insuliini suhtes, mis näitab et α-TNF-i mõju glükoositranspordile vahendab mehhanismid, mis paiknevad insuliini toimel signaaliradade proksimaalselt.
Leptin. 1953. aastal G.C. Kennedy tegi ettepaneku, et rasvkoe ei ole mitte ainult depoo energiakandja säilitamiseks, vaid ka sisesekretaan, mille hormoonid reguleerivad keha mahtu ja massi (massi). See oli nende eelduste üldistamine liposoomilise teooria kujul rasvkoe koguse reguleerimiseks. Alles 40 aastat hiljem lõpetati uuringud, et identifitseerida rasvkoes sekreteeritavat hormooni ja osaleda isu reguleerimisel ja rasvade massi säilitamisel labori töötajate töörühma töös, mille juhtis JMFriedman, kes tõestas ülekaalulisuse geeni (ob geeni) esinemist ja toodet see geen on nimetatud leptiiniks.
Inimese leptiini geen lokaliseeritakse kromosoomile 7q31.3 ja koosneb 3 eksonist ja 2 introndist ja kodeeritakse 4,5 kb mRNA-ga. Leptiini geeni ekspresseerimist, nagu võis arvata alles hiljuti, täheldatakse ainult valge rasvkoes. Leptiin mRNA sisaldab 167 aminohapet, sealhulgas signaalpeptiidi, mis koosneb 21 aminohappejäägist. Leptin, mis eritub rasvkoestesse, siseneb vereringesse pulseerivalt ja öösel täheldatakse selle suurimat sisaldust veres.
Inimese loote vereseerumi leptiini tase määratakse alates 18. rasedusnädalast ja pärast 34 rasedusnädalat märkimisväärselt suureneb ja positiivselt korrelatsioonis kehakaalu ja kehamassi indeksiga. Emasloomade puhul on seerumi leptiini tase märgatavalt kõrgem kui meeste loote puhul.

Söömisega kaasneb leptiini suurenenud sekretsioon ja tühja kõhuga, vereseerumi tase ja leptiini geeni ekspressioon rasvkoes väheneb.
Leptiini funktsioon on tõenäoliselt õigeaegne signaal kesknärvisüsteemis võimaliku paastumise ja surma ohu kohta ning eluohtlike seisundite arengut takistavate mehhanismide õigeaegne kaasamine. Igasugune paastumise järgneb redutseerimine viljakuse pärssimise määr põhiainevahetuse ja sekretsiooni kilpnäärmehormoonid, türoksiini suurenemine muundamise vastupidiseks või tagurpidi trijodotüroniin puudub bioloogilist aktiivsust ning mõõdukas aktiveerimist hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi, mis tagab ellujäämise organismi. Sellistes olukordades esineb leptiini sekretsiooni vähenemine, mis näitab leptiini adaptiivset rolli, st energia puudumisega, selle sekretsioon väheneb ning ületatakse ja rasvumine suureneb.

Seega on leptiini ülesanne vältida ülekaalulisuse tekkimist kehas toimuva ülemäärase tarbimise korral. Leptini sekretsiooni vähenemine paastumise ajal on signaal energia neeldumise suurendamiseks. Kui toit siseneb kehasse, siis soojendatakse termogeneesi, aktiveerides pruun rasvas sisalduva energia moodustumise geeniekspressiooni indutseerimisega, mis vastutab mitokondrite mittespetsiifiliste valkude tüübi 1, 2 ja 3 sünteesi eest.
Termogeneesi peamine roll kuulub pruuni rasvkoesse. See ei ole energia ladustamine, nagu näiteks "valge" rasvkoe, vaid koe, milles rasvapõletus toimub, mis on tingitud ADP oksüdatsiooni ATP-st oksüdeerumisest. Termogeneesi kiirus säilitab kehatemperatuuri püsivust, mis on vajalik normaalse taseme metaboolsete protsesside säilitamiseks. Selles mõttes on pruun rasv oluline roll kehakaalu ja rasvumise kontrollimisel. Primaarse rasvade termogeneesi määra säilitamisel ja reguleerimisel on peamine roll tüübipärade 1, 2 ja 3 mitokondrite lahtiühendamiseks.
Tüübi 1 lahutamine proteiin (RB-1) on prootonkandja ja aktiveerides põhjustab oksüdatiivse fosforüülimisega eraldumist hingamist ja aitab kaasa energia muundumise kuumusele. RB-1 mRNA ekspressioon on lahjad ja rasvunud indiviididel oluliselt erinevad. Siiski pole RB-1 patofüsioloogilist tähtsust rasvumise arengus veel kindlaks tehtud. Termogeneesi ja võimaliku ülekaalu eest vastutav kandidaatvalk on 2. tüübi lahutav valk. RB-2 geeni vähenenud ekspressioon rasvunud indiviididel võib olla oluline rasvumise patogeneesis ja näidata selle geeni võimalikku mutatsiooni.

Ülekaalu tase sõltub RB-2 ja RB-3 geeni ekspressioonitasemest ja nende võimalikust mutatsioonist, kuna need valgud on rasvapõletite peamised regulaatorid, mille ainevahetus määrab põhiainevahetust ja säilitab normaalse massi suhte keha ja rasva depoo.
Geeniekspressiooni mitokondriaalse RB reguleeriva toimemehhanismide kontrollimisel moodustumist ja energiatarvet :. Sümpaatiline närvisüsteem b3-adrenergiliste retseptorite, kilpnäärmehormoonid, täistransretinohappe jne By geenide ekspressiooni mitokondriaalse RB ja leptiini on pöördvõrdeline suhteid (tretinoiiniks positiivset mõjutab mitokondriaalse RB tüüp 1 ekspressiooni ja negatiivselt leptiini ekspressiooni), mis kinnitab nende rolli energia homöostaasi säilitamisel.

Seega on leptiini adaptiivne roll toidu sissevõtmise vähendamiseks ja soojuse moodustumise suurendamiseks termogeneesi aktiveerimisel pruuni rasvkoes, võib-olla ka teistes kohtades. Termogeneesi aktiveerimise mehhanismid hõlmavad peamiselt oksüdatiivse fosforüülimise lahutamise eest vastutavate geenide ekspressiooni indutseerimist (mitokondriaalne RB tüüp 1, 2 ja 3). Leptini retseptor on kloonitud rottidel, hiirtel ja inimestel; 5 isovormi eristatakse (retseptori pro-mRNA splaissingu variandid) leptiini retseptoriga. Inimese leptiini geen lokaliseeritakse kromosoomile 1 ja sisaldab 20 eksoni. Retseptori aminohappejärjestus on kindlaks tehtud.
Melanokortiin-4 (MC-4) geeni retseptori häiring hiirtel põhjustab täiskasvanud tüüpi diabeedi, hüperinsulineemia ja hüperglükeemia, st inimeste diabeedi iseloomulik fenotüüpse sündroomi areng.
Kui inimene ei ole veel loonud rasvumuse tekkega seotud geneetilisi komponente, on loomadel tuvastatud 5 "rasvumuse geenid": agouti, ob, rasva, db ja vanni tüüpi rasvumine. "Agouti" valk on melanotoniini stimuleeriva hormooni retseptori antagonist nahas ja MC-4 hüpotalamuses. "Agouti" geeni domineerivad alleelid hiirtel põhjustavad juuste värvuse ja pleotroopse rasvumise tüüpi muutusi. Mõõduka MC-4 geeni või neuropeptiid-Y geeni transgeensete loomade uuringud lubasid J.M. Friedman uskus, et melanokortiini retseptorid vahendavad ka toitumisharjumusi ja kehakaalu säilitamist.
Vastust kehakaalu langusele ja kehakaalu suurenemisele täidavad mitmesugused mehhanismid. Paastunne ja kehakaalu langus käivitub leptini taseme languse ja hüpotalamuse NPY vahendusel ning rasvumine käivitub leptini taseme tõusuga ja vahendatakse hüpotaalamuse melanokortiini retseptori raja kaudu.

T. Goloda jt cekvenirovali geeni retseptori MC-4 40 ülekaalulistele patsientidele ja 10 üksikut nonobese ja leidis positsioonis 103 kahes rasvunud patsientidel heterosügootsete asendamine valiin isoleutsiin, mis ei kaasne taseme muutustes insuliini ja glükoosi veres, ning puudusid erinevused kehamassiindeks keha ja naha kihi paksus.
Teine mehhanism insuliiniresistentsuse 2. tüüpi diabeet, mis on tõenäoliselt tingitud membraani glükoproteiin. Eristab plasmamembraani glükoproteiini 1 (MS 1) koos molekulmassiga 115-135 kDa viitab II klassi transmembraanvalkude esinevad enamikes rakkudes. PC-1 geen lokaliseeritakse kromosoomil 6q22-q23. Valgu PC-1 vähendab türosiini kinaasi aktiivsuse insuliini retseptori ja mõju fosforüülimise inhibeerimine insuliiniretseptorist ei vahenda ATP hüdrolüüsil või ADP moodustumisel (A. Grupe jt.). RS-1 sisaldust suurendatakse lihaste ja rasvkoes insuliiniresistentsemad inimesed, kui nad ei ole rasvumise ja diabeedi (L. Frittitta jt.) Ja tase PC-1 on pöördvõrdeline koos insuliini toime. Need tähelepanekud näitasid, et suurenenud kontsentratsioon PC-1, insuliiniresistentsemad kindlaks määratud isikute puudumisel rasvumine ja diabeet, toetamaks väidet, et selle peamine tähtsus patogeneesis insuliiniresistentsuse. On võimalik, et PC-1 on insuliiniresistentsust põhjustav peamine tegur. Toimemehhanism PC-1 lastakse 2 võimalust: PC-1 retseptor võib olla komplekteeritud insuliini ja seeläbi pärssida selle funktsiooni või vahendada vähendamist bioloogilist aktiivsust insuliini läbi selle mõju glükogeeni süntaasi aktiivsusega.
Kohustuslikud patogeneesi komponendiks 2. tüüpi diabeedi düsfunktsiooniga b-rakud, mis arendab tulemusena koosmõju glükoosi toksilisuse, häirete insuliini sekretsiooni ja selle 1. etapp; häired glycero-fosfaat sundi (kaotus mitokondriaalse glycero-fosfaadi dehüdrogenaas), häirete pulseeriva insuliini sekretsiooni; b-rakkude kaalulangus. Häireid kodeeriv geen IRS-1 geeni paiknev kromosoomil R4q ja kodeerimine sünteesiks niinimetatud FABP-2 sideproteiiniga rasvhappe esineb ka. On võimalik, et patogeneesis 2. tüüpi saavad osaleda geeni sünteesi eest vastutava proteaaside (progormonalnaya konvertaasiga 2 ja tüüp 3), mis viiakse läbi muundamisel proinsuliin viiakse insuliini. Liik 2 geeni konvertaasiga kaasatud eraldamiseks C-peptiidi ahel kromosoomis 20r11.2 ja, nagu teatas H. Yoshida et al., A1 alleel Selle geeni intron 2 kombineeritakse Jaapani populatsioonist 2. tüüpi diabeediga.

Muu hulgas diabeedi b-rakkude düsfunktsiooni mõjutavatel põhjustel on vaja märkida kromosoom 4q26 paikneva geeni rikkumine ja rasvhapetega seonduva FABP-2 või 2-valgu kodeerimine.
2. tüüpi valkude, mis seonduvad rasvhapetega diabeedi patogeneesis, rolli uurimine Mehhiko-Ameerika perekonna liikmetest San Antonio, B.D. Mitchell et al. leidsid suhte kehamassiindeksi, C-peptiidi basaalse sisendi, insuliini taseme kohta tühja kõhuga ja 2 tundi pärast sööki ja FABP2 geeni polümorfismi, mis on lokaliseeritud kromosoomile 4q28-q31. FABP2 geeni lokus on kindel determinand insuliiniresistentsuse arenguks, mida täheldatakse Mehhiko-ameeriklaste ja Pima indiaanlaste seas. On tõendeid, et b-rakkude düsfunktsiooni patogeneesis on seotud glükogeeni sünteesi geeni mutatsioonid, b3-adrenoretseptori geenide punktmutatsioonid, glükagooni retseptori geeni eksoni punktmutatsioonid 2.

Viimastel aastatel on rõhk patogeneesis rasvumine ja 2. tüüpi diabeedi antud geeni mutatsioon b3-adrenergilise retseptori, kusjuures katehhoolamiinide mõjuta lipolüüsi vistseraalne rasv ja seeläbi reguleerida nii lipolüüsi ja BMR.
J Walston jt uuris selle geeni paljusust Pima indialas ja tuvastas "mõttetu või vastamata" mutatsiooni, mille tulemusena asendati arginiin esimese rakusisese retseptori ahela 64. positsioonil trüptofaaniga. Selle mutatsiooni sagedus Pima indiansidel oli 0,31; Mehhiko ameeriklased - 0,13; Aafrika ameeriklaste jaoks - 0,12 ja eurooplased - 0,08. Selle mutatsiooni homosügootsete indiaanlaste puhul oli suhkruhaiguse ilmnemise vanus ja ka basaalse ainevahetuse kiirus oluliselt madalam selle geeni heterosügootsete kandjate omast.
Külga mutatsioone täheldati ka Soome elanike hulgas (E. Widen et al.); subjektidel kandjaid selle mutatsiooni, ilma DM olid oluliselt kõrgemad suhtarv "piha hip" oluliselt Kõrgenenud insuliinitase pärast glükoosi loading, ülalpool diastoolset vererõhku ja rohkem väljendunud insuliiniresistentsuse võrrelda isikutega ilma mutatsioonid b3-adrenoretseptorite. Seega b3-adrenoretseptorite mutatsioon koos insuliiniresistentsuse, hüpertensioon ja rasvumus, mis on peaaegu konstantne 2. tüüpi.

Suur tähtsus pärilikust eelsoodumusest 2. tüüpi diabeet on 11-ndal kromosoomil kus geen lokaliseeritud C3 apolipoproteiin, Apo -A1, Apo-A4 lihaste glükogeenfosforülaasi, sulfonüüluurea retseptori, telangiektaasiat. Nagu on kindlaks määratud S.C. Elbein et al. üksikisikute kavkazoidnoy populatsioon Põhja-Euroopas kahe loci 11. kromosoomi D11S901i D11S935, ilmselt, on loci seotud pärandist vastuvõtlikkus diabeet. Geenikandidaatidest 2. tüüpi diabeet on üle 20 geeni, millest kõige olulisem neist (J. Rumberger jt.) On: leptiinigeenis ja selle retseptori kinazoaktivirovannoy AMP proteiinkinaasi heksokinaasiga II, püruvaadi glutamiini-fruktoosi-6-fosfaat aminotransferaas adrenoretseptorite a-2 a, a-2b, a-2c, b3, maksa- mitokondriaalse kamitiinpalmitoüültransferaasi I, ras seostati diabeet (RAD), pankrease polüpeptiidi Y, NPY retseptori fenüületanoolamiin--N-metüültransferaas ATP-tsitraatlüaasi, kinaas-4 -püruvaat dehüdrogenaas, regenereeriv saarvalk, g lyukozo-6-fosfataas, niinimetatud "aguutitaolisi valku, mis sisaldab" samuti insuliini geen, insuliini retseptori geeni, IRS-1 geeni ja IRS-2, glükokinaasi geeni, geene maksa- tuumafaktori ja mitokondriaalse DNA. On loomulik eeldada, et geeni sünteesi eest vastutava glükogeeni, võib kaasatud pärandist vastuvõtlikkus diabeet 2. Uuringud V. Gambino jt. uurimiseks geeni polümorfismi kromosoomil 12 (amüliininsulinoo geeni, maksa glükogeeni süntetaasi geeni) näitas, et need geenid ei osale päritavuse eelsoodumus 2. tüüpi diabeeti.

Insuliiniretseptor substraati (NRI või IRS), mis on valkude perekonnaga (1-4 NRI või IRS 1-4), on "läheneb" tsütoplasmavalkudega, mis mängivad võtmerolli signaaliülekande, hormonaalsed rakkude sees.
NRI tirozinfosforiliruyuschih struktuuri moodustavad mitmes portsjonis mis mõjul insuliin, IGF-1, fosforüülimise teatud türosiini tsütokiinide toimub - see esialgne siduvaid edastamise samm bioloogilist toimet nende hormoonide. Erinevatel SIR -idel on oma erifunktsioonid. Kõige hästi iseloomustatud on CIR-1 ja CIR-2. On näidatud, et NRI-1 - puudulike hiirtega, kuid esialgsel sisu NRI-2, sünnihetkel on 50-60% kasvupeetuse ja ainevahetuse põhjustatud insuliiniresistentsus ja IGF-1 (E. Araki et al.).
NRI-1 geeni inimestel on lokaliseeritud kromosoomil 2q35-q36.1 (M.Stoffel jt.) Ja esitletakse insulinchuvstvitelnyh ja Sihtkudedes mis on tundlikud IGF-1 ja on üks geenikandidaatidest kaasatud eelsoodumus diabeedi 2. K. Almind jt., õppimine geeni polümorfismi NRI-1 2. tüüpi taani populatsiooni eristab aminohappe asendus koodon 972 (glütsiini arginiini) ja koodon 513 (alanüniga proliin), mis on oluliselt suurema diabeediga patsientidel kui kontrollrühmas. Kuid patsiendid polümorfismi eristab NRI-1 raskusaste insuliiniresistentsuse ei erinenud diabeediga patsientidel, kelle puhul mingeid muutusi geeni NRI-1. Kuid heterozygote polümorfismi koodon 972 oli oluliselt madalam basaal soderzhanieIRI ja C-peptiidi, mis võimaldas eeldada võimalikku rolli selles lookuse pärilikust eelsoodumusest 2. tüüpi diabeeti.

geeni rikkumine NRI-2 on põhjuseks diabeet katsehiirte (DJ Turi et al., 1998), kui neil on väljendunud insuliiniresistentsuse skeletilihastes ja maksas, mis on kombineeritud gipoinsulinemiey ja puudulikkuse b-rakud (BE Lavan jt.). NRI-2 geeni kromosoomis 13q34 ja vastavalt D. Bernal et al., Ei sisalda polümorfset mikrosatelliit-, mida saaks kasutada näiteks markereid ajal molekulaarigeneettiset analüüsiga.
K.Kalidas et al. uuris CIR-2 geeni mutatsioonide võimalikku seost CD2 esinemisega Ashkenazi juudi perekonnas. CIR-2 geeni ümbritsev ala ja eriti kolm mikrosatelliit markerit viidi põhjalikku uuringut: D13S286; D13S1265 ja D13S285. Genotüpiseerides 200 perekonnast 150 perekonnast, kus vähemalt kahest sugulasest diabeet põdeti, on autorid arvamusel, et kõige tõenäolisem, et CIR-2 geen ei ole seotud diabeedi kalduvuse 2 pärimise mehhanismidega. Lisaks K. Almind et al. Uuringus uuriti CIR-4 geeni polümorfismi 83 diabeediga 2 patsiendil (324 suhkurtõvega patsiendil 2 ja 267 kontrollijat, kellel oli normaalne glükoosi tolerantsus), ning näitasid, et mõnedel patsientidel (kaukaasia populatsioonid-taanlased) tuvastati 5 polümorfset aminohappet (koodonid 34, 411, 584, 883 ja 879). Noorte tervislike indiviidide insuliini suhtes tundlik indeks, geeni SIR-4 polümorfismi kandjad, ei erinenud "loodusliku" või loodusliku geeni SIR-4 kandjate omast. Samuti on näidatud, et CIR-4 geen lokaliseeritakse X-kromosoomis. Autorid usuvad, et CIR-4 aminohapete polümorfism noortel tervetel inimestel ei ole kombineeritud kas teise tüübi või insuliini resistentsusega.

Seega on viimastel aastatel läbi viidud molekulaarsete geneetiliste uuringute abil lubatud kindlaks määrata teatavate geenide rolli diabeedi 1 ja 2 vastuvõtlikkuse pärilikkus. Selliste uuringute tulemused võimaldavad meil optimistlikult kaaluda võimalust luua diabeedi pärilikkuse ja selle tüsistuste juhtimiseks vajalikud geneetilised mehhanismid.

Veel Artikleid Diabeedi

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel on patsientidel pankrease langus, nende kehakaal oluliselt suureneb ja nende insuliinitundlikkus väheneb. Oluline on jälgida kõiki arstide soovitusi haiguse kontrolli all hoidmiseks.

Selleks, et jälgida veresuhkru taset ja säilitada glükeemia optimaalsel tasemel, vajab diabeetik elektroonilist veresuhkru meetrit.Aparatuur ei näita alati õigeid väärtusi: see suudab tõelist tulemust üle hinnata või alahinnata.

On oluline, et glükoosimeetrit mõõdetakse õigesti veres ja see näitab tegelikku veresuhkru taset. Mõnikord võib arvesti teha vigu ja näidata erinevaid tulemusi.Mõõta seadme näitu võib põhjustada kahel põhjusel: